宫颈癌的新辅助化疗进展

张 琴，黄余良

宫颈癌在全球女性发病中仅次于乳腺癌，居第二，是最常见的妇科恶性肿瘤，每年全球范围内宫颈癌发病数约有50万例，占所有新发癌症数的5%，其中80%的宫颈癌病例发生在发展中国家[1]。宫颈癌发生的主要原因是高危型人乳头瘤病毒的持续感染，其确诊需有活体组织学病理检查结果。研究发现宫颈癌对化疗尚敏感，近年来宫颈癌的化疗受到了国内外学者的重视。新辅助化疗(Neoadjuvantchemotherapy，NACT)逐渐应用于临床宫颈癌的治疗，主要是针对局部晚期宫颈癌(Locallyadvancedcervicalcancer，LACC)的治疗。局部晚期宫颈癌(LACC)广义上包括Ⅰb2-Ⅳa期的宫颈癌，狭义上则是指局部肿瘤直径≥4cm的早期宫颈癌，即Ⅰb2 期及Ⅱa期的巨块型宫颈癌。NACT目前尚无标准化疗方案，国内外学者倾向于以铂类为基础的联合化疗作为最佳方案[2, 3]。

1 NACT的理论依据

大量文献报道，NACT能使局部肿瘤体积缩小、无瘤间期延长、手术分期降低、减少手术中肿瘤播散的机会、提高手术切除率；有利于消除亚临床病灶及微小转移灶、放疗增敏；并能够客观地评估化疗的临床效应，为术后化疗与放化疗提供选择的依据，特别是年轻、需保留阴道与卵巢功能的宫颈癌患者[4]。近年来大量文献报道指出，NACT可以延长宫颈癌患者的无进展生存期及总生存期。

2 NACT的常用药物及方案

2.1 常用的药物 (1)细胞周期非特异性药物[5]：最常见的药物是铂类药物：1)顺铂为第一代铂类抗肿瘤药物，其不良反应主要有肾毒性、胃肠道反应、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制等；2)卡铂是第二代铂类抗癌药物，与顺铂有交叉耐药性(90%)，而其副反应均明显低于顺铂；3)第三代铂类抗癌药物：奈达铂、洛铂、奥沙利铂等。有研究表明洛铂对宫颈癌的作用是使宫颈癌细胞的增殖停止在细胞周期中的S期和G0/G1期，且有剂量和时间依赖性[6]。(2)抗肿瘤植物药：紫杉醇类药物：1)紫杉醇：主要剂量限制性毒性为骨髓抑制。2)多烯紫杉醇，又名多西他赛，是半合成的紫杉醇类药物。(3)喜树碱类药物：拓扑替康、伊立替康。(4)嘧啶类似物：吉西他滨、5-氟尿嘧啶。(5)长春碱类药物：长春新碱、长春瑞滨。

近年来分子靶向治疗药物[7]发展迅速，其分为：(1)血管生成抑制剂主要有贝伐单抗、舒尼替尼、帕唑帕尼。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，既可诱导血管新生、淋巴管形成，还能促使宫颈癌前病变向浸润癌进展。(2)表皮生长因子受体主要有西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。(3)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制剂主要有依维莫司和坦西莫司。mTOR抑制剂限制肿瘤的增殖和进展的通路是PI3K/Akt/mTOR通路[8]。(4)环氧合酶-2(Cyclooxygenase，COX-2)抑制剂，如塞来昔布。Agustina[9]发现塞来昔布是通过诱导hela细胞中p53表达从而使细胞增殖被阻滞在G2/M期。(5)组蛋白脱乙酰酶抑制剂分为四类，1)脂肪酸类：丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸；2)氧肟酸盐类：伏立诺他，曲古抑菌素等；3)环肽类：FK-228、apicidin和环氧肟酸；4)苯酰胺类：MS-275、MGCD0103 等。

2.2 宫颈癌的常用化疗方案 顺铂单药、顺铂+紫杉醇+贝伐单抗、顺铂+紫杉醇、顺铂+拓扑替康、顺铂+吉西他滨、顺铂+长春瑞滨、顺铂+伊立替康、顺铂+5-FU、顺铂+长春新碱+博来霉素、顺铂+博莱霉素+异环磷酰胺、卡铂+紫杉醇、奈达铂+紫杉醇、洛铂+紫杉醇、奈达铂+伊立替康、洛铂+多西他赛等化疗方案。

3 NACT的给药途径

目前的给药方法主要有静脉化疗与介入化疗。静脉化疗是最常用的给药途径。宫颈癌介入术式[10]主要有：经皮血管内导管药盒系统植入术、经导管药物灌注术、经导管血管栓塞术。随着新辅助动脉化疗应用于临床，宫颈癌手术切除成功率明显提高[11]。杨学刚等[12]将241例年龄≤35 岁宫颈癌患者分为A、B组，A组：术前子宫动脉灌注化疗栓塞联合手术治疗，B组：术前静脉化疗联合手术治疗，化疗方案均为卡铂联合吉西他滨。结果发现术前子宫动脉灌注化疗栓塞治疗年轻宫颈癌的近期疗效优于术前静脉化疗且不良反应轻，能提高无进展生存率，长期生存率提高则不明显。

4 NACT的临床疗效

文献研究指出[13]，宫颈癌患者使用铂类药物进行化疗，死亡的相对危险度分别为50%与40%，能降低宫颈癌复发率且能显著改善宫颈癌患者的生存率。

4.1 术前新辅助化疗疗效有研究表明，LACC患者在手术前进行积极的辅助化疗，可以减小局部肿瘤的体积、提高手术切除率且能明显提高患者的生存质量[14]。Kitagawa等[15]对253名宫颈癌患者的化疗进行回顾分析，将宫颈癌患者分为顺铂+紫杉醇(TP)组及卡铂+紫杉醇(TC)组，发现TC方案化疗疗效与TP方案相当，可作为复发或转移性宫颈癌的标准治疗方案。Lorusso等[16]对1181例晚期宫颈癌患者的化疗进行回顾研究，发现TC方案与TP方案相比化疗疗效相当，化疗毒性较低。Tewari等[17]发现TP方案+贝伐单抗较TP方案进行新辅助化疗，可延长患者总生存期，但胃肠瘘和血栓栓塞事件发生率相对较高。HeL等[18]通过1987至2012年间进行的两个随机对照试验和九个观察发现与非鳞状细胞癌相比，新辅助化疗后手术显著改善了鳞癌中的总生存期和无进展生存期。

4.2 放疗前新辅助化疗疗效 目前在放疗前进行新辅助化疗的疗效研究结果不一。杜丽霞[19]将72例LACC患者分为对照组和观察组，对照组予单纯放疗，观察组予新辅助化疗(TP)联合放疗，发现观察组患者的3年生存率明显高于对照组。Dastidar等[20]将590例LACC即Ⅱb-Ⅳa期宫颈癌患者分为A、B组，A组先予3个周期的NACT(顺铂+博来霉素+长春新碱)，随后给予体外放疗+近距离放疗，B组给予体外放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗，发现A组的完全缓解率明显高于B组，局部治疗失败率A组为87.5%，B组为94.4%，且B组的胃肠道毒性反应及血液毒性反应均高于A组。NACT联合放疗治疗的晚期宫颈癌患者的远期生存率则须进一步随访。高丽君[21]对新辅助化疗联合同期放化疗在局部晚期宫颈癌患者治疗中的疗效和安全性进行了Meta分析，结论是在局部晚期宫颈癌治疗中，新辅助化疗联合同期放化疗提高了患者的近期缓解率和无病生存率，而在总生存率和减少毒副反应方面无明显改善。

4.3 妊娠期宫颈癌的新辅助化疗疗效 妊娠期宫颈癌是妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤，其治疗需要多学科合作，包括妇科肿瘤学家、放射肿瘤学家、医学肿瘤学家、产科医生、病理学家，最重要的则是患者本身。治疗妊娠期宫颈癌需考虑的问题有宫颈癌的组织学类型及分期、淋巴结转移情况、妊娠期别、产科相关并发症和患者对妊娠的期望。对于胎儿未成熟不具备生存能力的妊娠期宫颈癌患者而言，NACT可以控制病情并延迟分娩。目前妊娠期宫颈癌的化疗方案尚无统一标准，大量文献报道均是顺铂单药或联合紫杉醇。KohlerC等[22]将21例孕中期诊断为宫颈癌的患者均以铂类为基础的新辅助化疗，患者平均接受了3(2-4)个疗程的化疗；在孕30.4-36周剖宫产出22个均无肾脏、肝脏、听觉、造血系统损伤的健康新生儿。Zagouri等[23]对48 例妊娠期宫颈癌患者予以铂类为基础的NACT，发现67.4%最终分娩健康新生儿，10% 完全缓解，63.4% 缓解，平均无进展生存期为 48. 5 月，说明铂类在妊娠期宫颈癌的治疗中有重要作用。孕期体内激素水平及血容量的变化都可影响化疗药物的代谢，NACT的具体方案、化疗药物的剂量以及化疗频率及其疗程仍处于探索过程。

5 应用与展望

有报道指出:中药联合化疗药物能显著增强抗肿瘤的效应、降低化疗药物的不良反应，同时可以提高机体免疫力，改善营养状况[24]]。初青[25]将100例宫颈癌患者分为观察组(TP方案+保妇康栓，50例)和对照组 (TP方案，50例)。观察组总有效率64.0%，对照组总有效率52.0%(P<0.05)。两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+各指标差异无统计学意义，P>0.05，但治疗后观察组各项指标均较对照组改善明显，组间比较，P<0.05，这说明观察组患者外周血T细胞亚群的分布趋向合理；QOL评分结果发现，除社会功能因子分外，躯体功能、自觉功能、情绪功能、日常活动4个项目功能得分均高于对照组。

化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对机体正常的生殖系统细胞造成损伤，尤其易致卵巢组织的损伤，从而出现月经不调、卵巢功能不全等情况[26]。目前，评估卵巢储备功能最可靠的指标是抗苗勒管激素(AMH)，主要用于定量评估青春期前女性的卵巢储备，而是否适用于化疗后卵巢储备功能的评估尚不明确[27]。Letourneau等[28]发现在620例只进行化疗的癌症患者中随着患者年龄的增长急性卵巢功能衰竭发生率越高，且化疗期间的短期闭经可以作为将来提前绝经的征兆之一。年轻患者化疗期间应注意卵巢功能的检查。

化疗失败的主要原因是化疗耐药。目前大量研究表明检测化疗前宫颈肿瘤组织中的VEGF、HIF、uPA、OPN、COX-2、MACC1、SCCA、CCRK、MI、Ki-67、Bcl-2、Bax、Bcl-2/Bax、p53、CD34 等可以来预测肿瘤组织对NACT的敏感性。

综上所述，NACT能够有效地缩小宫颈癌的局部病灶、降低临床分期、提高手术切除率、增强放疗的敏感性，延长患者无进展生存期及总生存期。同时可以通过检测化疗相关的分子表达来预测肿瘤对NACT的敏感性，从而可以指导NACT方案的选择。患者年龄及化疗的副反应是进行NACT时需考虑的重要因素。因此，我们现阶段需要大量的基础研究及临床试验，制定个体化的NACT化疗方案，确定合适的给药途径，观察治疗的长期疗效、寻找有效的能预测宫颈癌化疗敏感性的生物学指标等。

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