对比剂肾损伤的评估和预防的研究进展

施 超 周玉杰 秦 政 胡成平

根据中国大陆冠心病介入治疗注册数据，目前每年冠心病介入病例的平均增长率为10%～15%。用于冠状动脉显影的对比剂的使用也同时增加，作为并发症之一的对比剂肾损伤，其名称历经对比剂肾病(contrast-induced nephropathy, CIN)、对比剂诱导的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)，是医源性急性肾衰竭的第三大原因，人群总发生率在0.6%～2.3%，高危人群中可达40%[1]。近年来对CI-AKI的发病机制、评价指标和预防措施，无论是从基础、还是临床随机对照试验，都做了很多研究。本文主要就CI-AKI风险评估和预防的相关研究新进展做一综述。

1.定义和诊断标准

(1)定义 CI-AKI是与应用碘对比剂相关的、突然的肾功能恶化，尽管在大多数患者中血清肌酐(SCr)的升高是一过性的，但会造成病死率和入院率的增加[2]。

(2)诊断标准 根据2012 年欧洲提高肾脏病整体预后工作组(KDIGO)急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)临床实践指南，将CI-AKI定义为：使用对比剂48h 内，SCr升高26.52μmol/L或较基础值升高50%，或尿量在至少6h后<0.5 mL·kg-1·h-1；除外长期行腹膜透析或血液透析的患者，以及其他引起急性肾功能损害的因素[3]。

2.风险评估

(1)指标 目前临床上主要采用检测SCr水平作为CI-AKI的诊断指标，但SCr通常在使用对比剂24h后才开始升高；在AKI中，肾脏早期的损伤部位在肾小管，而表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，eGFR)并未受到明显影响，所以SCr水平往往滞后于肾功能的损伤、不能反映肾脏损伤的实际情况，且SCr极易受到如年龄、性别、体重、肌肉代谢水平、蛋白摄入水平等的影响。因此，寻求早期、特异、灵敏的肾小管损伤标志物对临床诊断CI-AKI有着极为重要的意义。以下为近年来发现的几种具有预测价值的生物标志物：

1)胱抑素-C(Cystatin-C，CysC) CysC是一种所有的有核细胞都能稳定产生的小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制剂。由于其分子量小，CysC几乎完全被肾小球滤过，再经肾小管重吸收，且肾小管不分泌、也不通过肾小管排泄。已有研究表明[4]，对于eGFR的评估CysC更优于SCr，而且CysC能够更敏感的反应肾功能的急性损伤。目前关于CysC对CI-AKI的诊断标准及诊断价值存在不同观点，Anand等[5]研究发现，24h内CysC升高≥10%是早期识别CI-AKI的可靠指标(敏感性100%，特异性77.89%)。

2)中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) NGAL属于载脂蛋白超家族，生理状态下肾组织很少表达，当肾小管上皮细胞受损时，NGAL则在肾单位表达增多。Kafkas等[6]针对100例择期心脏介入治疗患者，通过检测血、尿中NGAL基线值，以及对比剂使用后6h、24h及48h的NGAL标本，并同时抽取SCr和血清CysC，研究对比发现尿液NGAL对早期CI-AKI的诊断价值潜在优于SCr。

3)肾损伤因子1(kidney injury molecule 1，KIM-1) KIM-1是位于近曲小管上皮细胞膜上的一种I型跨膜糖蛋白，正常情况下，KIM-1在肾组织表达量很少，几乎检测不到，但在缺血性和中毒性急性肾损伤动物模型中早期均可在肾近曲小管检测到其过度表达。Akdeniz等[7]在对3 200例行冠状动脉造影患者研究中发现，相对比SCr，尿KIM-1在CIN组介入治疗后6h显著升高(P<0.01)，而在非CIN组变化幅度小(P=0.107)。由于KIM-1在尿液中可长时间保持稳定，是一种很有前景的早期预测AKI的生物学指标。

(2)风险评分 目前公认的CI-AKI的危险因素包括：慢性肾功能不全病史[肾小球滤过率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2]、糖尿病、充血性心力衰竭、7d内再次接触碘对比剂、脱水状态、低血压、高龄(>75岁)、使用大剂量对比剂、贫血、合并使用肾毒性药物等。早在2004年，Mehran等[8]就提出应用患者一般特征和相关操作来对CI-AKI发生的风险进行预测评估，包括慢性充血性心力衰竭、低血压、使用IABP各5分，年龄>75岁为4分，贫血、糖尿病各3分，慢性肾病(eGFR在40～60 mL·min-1·1.73 m-2为2分，20～40 mL·min-1·1.73 m-2为4分，<20 mL·min-1·1.73 m-2为6分，对比剂剂量使用每100mL为1分。通过对5 571例入院行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术患者的检测和随访，提出预测CI-AKI发生风险的Mehran风险评分：评分≤5、6～10、11～16和≥16分的发生风险分别为7.5%、14.0%、26.1%、57.3%。近年来，随着临床医师对CI-AKI的不断重视，围术期充分水化已逐渐成为常规，通过减少肾毒性药物的使用和术后早期监测肾功能，CI-AKI的发生率较前大大降低，尤其是在因冠心病行择期PCI术的人群中。但在因急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome,ACS)行急诊PCI的患者中，由于预防措施不充足，适于该类人群的风险预测显得尤为重要。陈纪言等[9]比较关于急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者急诊PCI术后发生CI-AKI的风险评分，包括Mehran、Chen、Gao、ACEF/AGEF(年龄、肾功能、左心室射血分数)和全球急性冠状动脉事件登记(GRACE)评分，通过对442名行急诊PCI的患者分别应用上述6类评分方法，平均随访3年主要心血管不良事件(MACEs)和全因病死率，结果发现ACEF和AGEF评分(即主要利用左心室射血分数)的风险预测价值相对最佳。另一项荟萃分析[10]筛选出16项试验的10种风险预测模型，通过对各种模型筛选、校正和再分类的检测，结果发现目前存在的CI-AKI风险模型仍处于早期发展阶段，仅适用于经动脉造影的冠状动脉诊疗方式中，而行静脉造影和冠状动脉CT等使用对比剂的其他人群中CI-AKI的发生同样值得高度关注。目前应当提高临床医师对风险模型更新的关注和应用，在此基础上通过明确各项评分指标，建立起能改善临床策略和患者预后的新模型。

3.发病机制 CI-AKI的发病机制仍未明确。目前认为，CI-AKI主要是由于对比剂的使用引起肾脏血流动力学的改变(肾血管收缩导致的肾髓质缺血)以及对肾小管上皮的直接毒性作用。Seeliger等[11]提出CI-AKI形成的学说：肾髓质的高渗环境把对比剂集聚在肾小管和肾小球血管里，通过增加液体粘度，减少髓质肾小管和血管里的液体量；降低的液体流速增加对比剂对肾小管上皮细胞和血管内皮的毒性接触时间，进而破坏细胞、产生氧自由基。最终，髓质血管收缩造成缺氧缺血。

4.预防措施 目前对CI-AKI尚无特异性的治疗手段, 重在预防。严格掌握造影适应证、注意CI-AKI的危险因素、尽量减少对比剂使用剂量、避免短期内重复使用对比剂、严密监测患者肾功能、避免同时使用肾毒性药物、积极纠正心力衰竭、休克等成为重要措施。而对于有高危因素的患者，应尽量避免行造影检查。目前研究广泛的包括水化(包括0.9%氯化钠、碳酸氢钠和N-乙酰半胱氨酸)、他汀类药物以及其他新药对CI-AKI的防治。

(1)充分水化 欧美均将围术期水化写入心血管病指南中，水化能使预防CI-AKI获益已达到普遍共识：水化通过增加尿流率，降低对比剂在肾小管中的浓聚，并且加快其排泄，从而减少肾小管上皮细胞暴露于对比剂的直接毒性环境[12]。目前主要针对不同的水化方案存在争议，包括水化溶液的种类、水化剂量和给液速度等。

1)水化溶液的选择 一项纳入353例稳定肾病的随机对照、单盲试验显示，在行冠状动脉造影的轻-重度肾功能不全的患者中，使用碳酸氢钠(NaHCO3)静脉水化并不优于氯化钠(NaCl)[13]。PRESERVE研究[14]为目前最大规模的针对NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸与造影剂相关肾脏损害的多中心随机对照研究，共纳入5177例计划接受血管造影的肾脏并发症高危患者，2×2析因设计试验，随机给予静脉1.26% NaHCO3或静脉0.9% NaCl，以及口服5天乙酰半胱氨酸或口服安慰剂。结果显示：NaHCO3组出现主要终点事件率为4.4%(OR=0.93，P=0.62)，乙酰半胱氨酸组中出现主要终点事件率为4.6%(OR=1.02，P=0.88)，对于存在高危肾损害风险的患者，NaHCO3或/和乙酰半胱氨酸并不能降低90天肾损害相关严重不良事件的发生率。N-乙酰半胱氨酸(NAC)以其清除氧自由基和改善内皮依赖的血管收缩发挥肾脏保护作用。一项纳入3 277例患者、43个随机对照试验的荟萃分析显示：与对照组相比，NAC组降低CI-AKI风险的优势比为66.6%[15]。由于单一药物并不能对CI-AKI的预防发挥显著作用，近几年，多项前瞻性的试验旨在研究联合2种药物的预防作用。一项跨国、多中心随机对照试验(CONTRAST)旨在研究高剂量口服NAC联合NaHCO3静脉水化对发生CI-AKI的降低作用，该研究共纳入548例行冠状动脉造影或介入治疗的轻度肾功能不全的患者，分为单纯口服NAC和静脉NaHCO3以及联合治疗，结果显示3组治疗CI-AKI的发生率无明显差异[16]。

2)水化剂量和速度 美国放射学会和欧洲泌尿系放射学会发布的官方指南共同推荐：对AKI高风险的患者，应给予围术期至少6h、1.0～1.5 mL·kg-1·h-1的速度预防性静脉水化[17-18]。然而在实际操作时，需要结合理想的临床标志物指导水化。在POSEIDON研究中，Brar等[19]证实利用左心室舒张末压指导水化在预防CI-AKI中的有效性。对于慢性心力衰竭患者，指南推荐控制性水化以避免急性肺水肿的发生。但水化不充分又会增加CKD患者发生CI-AKI的几率。对此陈韵岱等[20]研究证实了利用中心静脉压指导水化在CKD和慢性心力衰竭患者中预防CI-AKI的安全和有效性。在健康受试者中，0.9%氯化钠溶液以1mL· kg-1·h-1的速度给予12h，则通过肾单位的对比剂量减半；若以5mL·kg-1·h-1的速度，则减至1/10。因此，高流量水化是目前水化研究的新靶点。陈纪言等牵头开展的全国多中心前瞻性对照研究(TIME/TIMING)旨在评价高危慢性肾病患者快速短时间水化(3mL·kg-1·h-1术前1h～术后4h)、长时间水化(1mL·kg-1·h-1术前12h～术后12h)及口服水化的有效性与安全性，该研究目前已完成患者纳入，相信结果将为高危患者PCI后预防CI-AKI的水化策略提供强有力的临床证据。

(2)他汀类药物 在CKD人群中，他汀对肾功能的保护作用以及降低该人群中心血管事件的发生已经得到证实。近年来，多项临床随机对照试验表明他汀对CI-AKI的发生具有保护作用，可能的机制为：抑制炎症反应，减少对肾小管细胞的毒性作用；减少内皮素合成，改善肾脏灌注不足；增加NO合成，减少氧自由基，改善内皮功能，促进肾功能的恢复；NO还能舒张肾小球出入球小动脉，从而使得肾小球滤过率增加。目前研究重点为观察早期大剂量他汀类药物对CI-AKI的预防保护作用。在PRATO-ACS研究[21]中，将既往未服用过他汀类药物、接受PCI的非ST段抬高ACS患者随机分为他汀组和对照组：他汀组给予瑞舒伐他汀首剂40mg、20mg/d，对照组住院期间不服用他汀、出院后给予阿托伐他汀40mg/d；结果表明：他汀组CI-AKI发病率显著降低(OR=0.38，95%CI：0.20～0.71，P<0.01)，同时30d后肾功能持续降低的发生率更小，6个月后发生死亡和心肌梗死的概率更低。韩雅玲等[22]在对合并糖尿病和慢性肾脏病患者的CI-AKI研究(TRACK-D)中发现，与对照组相比，实验组(造影前2d、后3d给予瑞舒伐他汀10mg)CI-AKI和心力衰竭的发生率更低。NAPLES II试验[23-24]发现：强化他汀治疗组CI-AKI发生率较低(OR=0.22，95%CI：0.07～0.69，P<0.01)。

(3)对比剂的选择 对比剂渗透压的发展历经高渗(约5～7倍于血浆渗透压)如泛影葡胺、低渗(约2倍于血浆渗透压)如碘普罗胺、再到等渗(与血浆渗透压相等)如碘克沙醇。如今，高渗对比剂因其明确劣效性被摒弃。然而，对于高危患者对比剂的选择临床上仍没有定论，国际指南和国内共识也只是推荐使用二者，却并未强调何种。在既往NEPHRIC[25]、RECOVER[26]、CARE[27]、DIRECT[28]等多项前瞻性、随机对照试验研究中发现，等渗和低渗对比剂在不同人群中预防CI-AKI的结果并无定论。随着对研究CI-AKI的不断深入，目前人们逐渐把眼光转向对比剂的粘滞度、分子结构和毒性等综合理化特性，而这需要更多大型的随机对照试验来指导临床实践。

5.展望 综上所述，目前预防CI-AKI发生的确切有效方法仍是减少对比剂的使用剂量和围术期水化。加强在中国人群中对短期大剂量他汀类药的应用安全性、强化水化以及相关新型药物的大样本研究，未来有望使CI-AKI的发生率降至更低。