收缩压波动对房颤伴高血压患者预后的影响

晁鹏 任澎 王勇 陈晓洋

在中国，心房颤动已成为最常见的心血管疾病之一，房颤人群的患病率为0.7%～1.0%，随着我国人口老龄化进程不断加快，房颤的发病率还会不断增高，40岁以上人群中有近1/4的人在一生中可能会发生房颤[1]。房颤的最大的危害就是脑卒中，20%～25%的脑卒中是由房颤引起的[2]。因此，控制好房颤能够有效地减少脑卒中事件的发生。众所周知，高血压为心房颤动最显著的危险因素之一，收缩压每升高10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），房颤的风险增加1.1倍。高血压患者强化血压控制，可明显降低房颤的风险[3]。有研究指出，高血压患者血压波动是有极大害处的，有人认为血压波动可明显增加高血压患者认知功能障碍的发病率[4]，也有人明确指出，血压变异性与脑卒中有密切的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2012-2014年就诊于新疆维吾尔自治区人民医院的房颤合并高血压患者为研究对象。房颤的诊断标准为：既往曾行12导联常规心电图或24 h动态心电图有1次或1次以上为房颤图形。主要纳入标准为：心房颤动伴有高血压的患者。主要排除标准为：①心房颤动经过药物或射频消融治疗后1年内无症状性房颤发作的患者；②继发性高血压患者；③曾发生过脑栓塞、心梗、心衰患者；④在随访期间行心脏手术的患者；⑤严重瓣膜病患者；⑥继发性房颤患者；⑦患者拒绝参与随访；⑧其他原因导致的精神异常患者，患有恶性肿瘤或严重肝肾功能异常的患者。对于纳入的患者，均签署知情同意书。

1.2 随访 对纳入的患者进行密切随访，统计终点事件发生情况、随诊次数、血压情况、房颤发生次数、房颤抗凝药物使用情况、房颤心率的控制情况、房颤药物的使用情况、房颤的治疗方法。在每次随访时完善动态心电图和超声心动图的检查。建议患者尽量门诊或住院随访。

1.3 终点事件 主要终点为脑栓塞及外周血管栓塞的复合终点，次要终点为心源性死亡、急性冠脉综合征和慢性心力衰竭的复合终点。终点事件的判定至少2名经验丰富的心内科医师共同完成。

1.4 血压的测量 血压的测量采用标准测量法，采用电子血压计。测血压前的30 min内避免吸烟和饮用咖啡等刺激性饮料，测量前平静休息5 min，每次随诊测3次血压，取平均值。

1.5 数据处理 为了更加全面定义收缩压波动，我们分别将收缩压波动作为一种连续变量和一种分类变量进行分析，同时将收缩压波动作为一种时间依赖性变量和非时间依赖性变量去处理。为了避免混杂因素的干扰，我们运用COX风险比例模型从4个模型上调整了相关的混杂因素。

当收缩压波动作为一种连续变量时，收缩压波动可以通过多个方面去定义，包括平均连续变异定义为将每次随访收缩压值汇总，将收缩压变化的数值进行平均。计算公式如下。

每个纳入的患者用尽可能多的方法去定义收缩压波动，以平均连续变异作为首选方法去定义收缩压的波动。

当收缩压波动作为一种分类变量时，根据收缩压波动的四分位数，将收缩压波动分为4组，并在波动最低组与波动最高组之间运用Kaplan-Meie法进行终点事件发生率的对比。COX比例风险模型被用来评估调整降压药物的治疗、平均收缩压年龄、性别、民族、糖尿病史、肾脏病史、心力衰竭史、冠心病史、房颤的临床类型，以及低密度脂蛋白、甘油三酯等因素后波动最低组与波动最高组间的区别。

在随访过程中，平均收缩压也是随访项目之一。平均收缩压作为一种连续变量，我们运用CO风险比例模型，进一步评估平均收缩压对房颤伴高血压患者预后的影响。同时在随访期间患者随诊次数也作为一种变量，用以进一步评估随诊次数是否会影响房颤伴高血压患者的预后。

最后根据患者平均收缩压水平，将患者分为组，即平均收缩压＜140 mm Hg组和平均收缩压≥140 mm Hg组，将每组再分为2组即收缩压波动高于中位波动组和收缩压波动低于中位波动组，分别随访其终点事件发生率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件包进行统计分析。连续的计量资料符合正态分布用x±表示，不符合正态分布的计量资料运用中位数±四分位数表示。计数资料用百分数表示。两计量资料的比较运用两样本t检验，若不符合正态分布可运用t′检验或秩和检验；两计数资料的比较运用卡方检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。相关图表运用Graphpad软件进行绘制。

2 结果

2.1 基线资料 收集2012-2014年共398例确诊为房颤合并高血压的患者，根据纳入和排除标准，16例患者被排除，38例患者失访（失访率9.5%），10例在随访期间行射频消融术，术后恢复窦性心律予以排除。最终有334例完成随访，其中男性71.3%，阵发性房颤43.7%，中位随访时间为1.5年，中位血压波动为10.8 mm Hg。按照中位血压波动将患者分为血压波动低于中位血压波动组和血压变化高于中位血压波动组。两组的基线资料见表1。

表1 低于中位收缩压波动组与高于中位收缩压波动组的基线资料［x±s，例数及百分率（%）］

2.2 血压波动为一种连续变量 当血压波动作为一种连续变量时，且为一种时间依赖性变量，我们运用COX风险比例模型，分别从4个方面调整混杂因素，结果如表2所示。可以看出，血压每波动1个标准差（standard deviation，SD），主要终点事件HR=1.54，95%CI 2.10～3.12，P=0.01；次要终点事件HR=1.43，95%CI 1.87～3.02，P=0.01，其中每个终点的结果如表2所示。当血压波动作为一种非时间依赖性变量时，我们得到了相同的趋势。

2.3 血压波动为一种分类变量 当血压波动作为一种分类变量时，按照血压波动的四分位数，将患者分为4组，我们发现随着血压波动幅度的逐渐增大，主要终点事件和次要终点事件的发生均增大。见图1A、C。运用Kaplan-Meier法比较血压波动最高组与血压波动最低组（在调整模型4因素的基础上），我们发现，血压波动最低组与血压波动最高组相比主要终点HR=1.82，95%CI 1.327～4.812，P＜0.01，次要终点HR=1.74，95%CI 1.487～4.312，P＜0.01（见图1B、D）。每项终点事件见表3。

表2 收缩压波动作为连续变量时血压的平均连续变异与房颤终点事件的生存分析△

表3 收缩压波动最大的四分位和收缩压波动最小的四分位在终点事件方面的比较

图1 不同四分位组之间的终点事件发生率

2.4 不同随诊次数收缩压波动对患者预后的预测价值 将患者按照随诊次数分为6个组，每组患者运用Kaplan-Meier法比较血压波动最低组与血压波动最高组主要和次要终点事件的发生率，结果如图2所示。我们可以看出，随着随诊次数的增加HR逐渐增加，也就是说随着随诊次数的增加，血压波动对房颤伴高血压患者的预测价值越大。我们还运用COX比例风险模型（在调整模型4的混杂因素基础上）分析了在不同随诊次数情况下，平均血压对房颤伴高血压患者预后的预测价值。我们发现了相同的趋势，即随着随诊次数的增加，HR逐渐增加，也就是说，随着随诊次数的增加，平均血压对房颤伴高血压患者的预后也有预测价值，且随着随诊次数的增加，预测价值也越来越大。见表4、5。

2.5 不同平均血压组血压波动对房颤伴高血压患者预后的预测价值 按照患者的平均血压将患者分为平均收缩压较高组（收缩压≥140 mm Hg）和平均收缩压较低组（收缩压＜140 mm Hg）组；再将每个组按照收缩压波动分为收缩压波动高于中位波动组和收缩压波动低于中位波动组。通过Kaplan-Meier生存分析法分析发现，在平均收缩压较低组，收缩压波动对患者预后的预测价值很小，主要终点HR=1.084，95%CI 0.841～1.567，P=0.42，次要终点HR=1.061，95%CI 0.715～1.617，P=0.73；但是在平均收缩压较高组，收缩压波动对患者的预测价值则显得更有意义，主要终点HR=1.812，95%C 1.147～2.158，P=0.01，次要终点HR=1.748，95%C 1.247～2.048，P＜0.01。见图3。

图2 不同随诊次数终点事件发生的HR

图3 不同平均收缩压组收缩压的波动对终点事件发生率的影响

表4 不同随诊次数收缩压波动最大的四分位组和收缩压波动最小的四分位组主要终点事件的比较

3 讨论

众所周知，高血压是房颤的危险因素，也是最重要的危险因素之一[6,7]。最近有一项研究证明，对于高血压患者来说，血压控制不好，发生房颤的概率是那些血压控制较好患者的7倍[8]。同时也有研究证实，脉压差也是房颤的危险因素之一，脉压差每增加20 mm Hg，房颤的发生率将提高26%[9]。有诸多研究证实，血压波动对身体的打击甚至要高于持续高血压。那么血压波动能否预测房颤伴高血压患者的预后，我们设计了一项前瞻性队列研究，旨在明确收缩压波动对房颤伴高血压患者预后的预测价值。

表5 不同随诊次数收缩压波动最大的四分位组和收缩压波动最小的四分位组次要终点事件的比较

通过本研究分析，收缩压波动会影响房颤伴高血压患者的预后，且收缩压波动越大，发生脑栓塞、心源性死亡和心力衰竭事件的风险越高，但是对于急性冠脉综合征和外周血管栓塞事件并无影响。也就是说收缩压波动对房颤伴高血压患者的预后有较为显著的预测意义，且这种预测意义是随着患者随诊次数的增加而逐渐增大的。我们也对平均收缩压进行了分析，结果发现，平均收缩压也可预测房颤伴高血压患者的预后，但是其预测价值并没有平均收缩压波动那么显著。我们还发现，平均收缩压波动的这种预测意义，对那些平均收缩压较高的患者更为显著，而对那些平均收缩压较低的患者却意义不大。

最近有一项研究显示，肾脏交感神经系统兴奋性的波动，导致血压波动，从而引起房颤发生率较那些肾脏交感神经不波动者明显升高，这一结论已经在动物实验中得到了证实[10]。本研究在人类身上得到了相同的结论，血压波动可能会使房颤的预后更差。2010年Webb等[11]进行了一项荟萃分析，认为血压波动引起脑卒中发病率升高的原因与新发房颤并无关系，也就是说，血压波动并不会使新发房颤的发病率增高。但是作者并未对预后方面进行分析，并未明确血压波动对房颤患者预后的预测作用。期待大型的、多中心的随机对照试验的诞生，去进一步证明这一问题。

本研究也存在诸多局限性。本研究为一前瞻性队列研究，其证据等级水平不如随机对照研究，故期待更大型的随机对照的临床试验证实此问题。且在队列研究中，不可避免会出现各种偏倚，如选择偏倚、信息偏倚等。另外本研究样本量少，发生事件的患者数量较少，若增大样本量可能会出现不同的结果，且样本均来自于新疆维吾尔自治区人民医院，其代表性是有限的。

［1］马长生．房颤的流行病学进展．医学与哲学，2016，37：8-9．

［2］别立展，赵丹丹，黄春恺，等．心房颤动的流行病学研究现状及进展．现代生物医学进展，2015，15：2562-2568．

［3］Du X，Dong J，Ma C．Is Atrial Fibrillation a Preventable Dis ease?J Am Coll Cardiol，2017，69：1968-1982．

［4］Qin B，Viera AJ，Muntner P，et al．Visit-to-Visit Variability in Blood Pressure Is Related to Late-Life Cognitive Decline．Hyper tension，2016，68：106-113．

［5］Ganiyu SO，Gujba KF．Effects of acupuncture，core-stability ex ercises，and treadmill walking exercises in treating a patient with postsurgical lumbar disc herniation：a clinical case report．Acupunct Meridian Stud，2015，8：48-52．

［6］O′Neal WT，Soliman EZ，Qureshi W，et al．Sustained pre-hy pertensive blood pressure and incident atrial fibrillation：th Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis．J Am Soc Hypertens 2015，9：191-196．

［7］Grundvold I，Skretteberg PT，Liestol K，et al．Upper norma blood pressures predict incident atrial fibrillation in healthy mid dle-aged men：a 35-year follow-up study．Hypertension 2012，59：198-204．

［8］Watanabe T，Kawasaki M，Tanaka R，et al．Association among blood pressure control in elderly patients with hypertension，lef atrial structure and function and new-onset atrial fibrillation：a prospective 2-yearstudyin 234 patients．HypertensRes 2013，36：799-806．

［9］Roetker NS，Chen LY，Heckbert SR，et al．Relation of systolic diastolic，and pulse pressures and aortic distensibility with atria fibrillation（from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）．Am J Cardiol，2014，114：587-592．

［10］Yu L，Huang B，Wang Z，et al．Impacts of Renal Sympathetic Activation on Atrial Fibrillation：The Potential Role of the Autonomic Cross Talk Between Kidney and Heart．J Am Hear Assoc，2017，6：pii：e004716．

［11］Webb AJ，Rothwell PM．Blood pressure variability and risk o new-onset atrial fibrillation：a systematic review of randomized trials of antihypertensive drugs．Stroke，2010，41：2091-2093．