急性心肌梗死患者内源性促红细胞生成素与梗死面积的关系

常学伟 张守彦 张明明 马惠芳 谷云飞 魏毅东 魏经汉

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是致死率极高的急危重症，尽管循证指南和再灌注治疗的广泛应用极大地提高了患者的生存率，但梗死后心室重构和心力衰竭仍无法得到有效解决。促红细胞生成素（EPO）有着造血以外的多种生物学作用，如心肌保护、抗炎、抗凋亡、促血管生成等作用，为心血管疾病的相关研究提供了新的思路和方向[1]。有研究显示，急性心肌梗死患者内源性EPO水平显著升高[2]，内源性EPO可以减轻心肌缺血再灌注损伤，具有一定的心脏保护作用[3]。但对于直接经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的STEMI患者，血清EPO水平与心肌梗死面积是否存在相关性，目前鲜有研究。本研究通过对163例STEMI患者血清EPO水平、肌酸激酶（CK）峰值、CK总累积量进行分析，明确STEMI患者直接PCI术后，血清内源性EPO对梗死面积的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2013年9月至2014年9月在郑州大学附属洛阳中心医院住院的STEMI患者163例，造影均显示冠状动脉急性完全闭塞，并在发病12 h内行直接PCI，其中男性97例、女性66例，年龄36～76（54.5±10.6）岁。所有患者均符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）制定的《急性ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》（2013年）STEMI诊断标准[4]。排除血液病、慢性肺病、严重肝肾功能异常、外源性EPO应用和既往冠状动脉血运重建治疗等患者。

1.2 生化指标及血清CK、EPO的测定 所有患者均于入院次日清晨空腹抽取静脉血，应用日立7600全自动生化仪测定肝肾功能、血脂、血糖、凝血功能等生化指标；应用放射免疫法测定血清EPO水平，试剂盒由R&D Systems公司提供；入院即刻，4、8、12、16、20、24、36、48 h测定CK值，计算CK峰值和CK总累积量（1000 U·h-1·L-1）。根据血清EPO中位数19.6 IU/L分为2组：低EPO组83例，男性50例，女性33例，平均年龄（54.1±10.3）岁；高EPO组80例，男性47例，女性33例，平均年龄（55.0±10.7）岁。两组发病时间、年龄、性别构成、体重指数、血压、病史、用药情况、常规生化指标等差异无统计学意义。

1.3 冠状动脉造影和心脏超声 所有患者均于住院期间在我院行冠脉造影，采用Judikin′s导管技术，造影结果由2名以上有经验的医师分析完成，造影后仅干预梗死相关动脉，包括前降支（LAD）、回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA），并记录发病至入院时间、门-球时间（D2B）。按Rentrop分级法对冠状动脉侧支循环进行分级，根据心外膜动脉灌注程度分为0级、1级、2级、3级。冠状动脉灌注情况评价采用TIMI血流分级标准分为0级、1级、2级、3级。术后7 d行超声心动图检查，测量左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径、室间隔舒张末期厚度和左心室射血分数（LVEF）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。根据曲线下面积计算CK总累积量。计量资料以x±s表示，组间分类资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，各变量的相关性采用Pearson相关分析法，应用二元Logistic回归和多元逐步回归分析法分析危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料的对比分析 低EPO组CK峰值、CK总累积量显著高于高EPO组，梗死前心绞痛发作显著低于高EPO组（P均＜0.01）；两组肝肾功能、血脂、凝血功能等基线指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床资料的对比分析［x±s，例数及百分率（%）］

2.2 PCI相关指标的对比分析 两组发病时间、D2B时间、梗塞动脉构成、侧支循环情况、术后TIMI血流差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 EPO、CK峰值、CK总累积量与其他指标的相关性 EPO与CK总累积量、CK峰值、发病时间均呈负相关（r=-0.503、-0.441、-0.201，P＜0.05）；CK总累积量与CK峰值、发病时间呈正相关（r=0.702、 0.251，P＜0.05）；CK峰值与发病时间呈正相关（r= 0.217，P＜0.01）。见表3。

表2 PCI相关指标比较（x±s）

表3 EPO、CK峰值、CK总累积量与各变量的相关性分析

2.4 侧支循环危险因素的二元Logistic回归分析将Rentrop 0级和1级的患者定义为侧支循环不良者，Rentrop2级和3级定义为侧支循环良好者。以侧支循环良好者和不良者为因变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，血清 EPO（OR= 0.750，95%CI 0.606～0.928，P=0.008）、CK蓄积量（OR=3.228，95%CI 1.295～8.047，P=0.012）和梗死前心绞痛（OR=0.540，95%CI 0.303～0.962，P= 0.036）是冠状动脉侧支循环不良的独立预测因子。见表4。

表4 侧支循环危险因素的二元Logistic回归分析结果

2.5 CK峰值、CK总累积量的多元逐步回归分析结果 分别以CK峰值、CK总累积量为因变量，以其他指标为自变量进行多元逐步回归分析，EPO（β=-0.504，P＜0.05）和梗死前心绞痛（β=-0.225，P＜0.05）是CK总累积量的独立预测因子；校正梗死前心绞痛，EPO仍是CK总累积量的独立预测因子。见表5。

表5 CK总累积量的多元逐步回归分析结果

3 讨论

EPO主要由肾脏和肝脏分泌，有促进红细胞生成的作用。内源性EPO的组织保护作用已在多项研究中得到证实，Mallet等[5]的研究发现，对缺血再灌注脑组织也有一定保护作用，血清EPO水平还与冠状动脉侧支循环等级密切相关[6]。近年来研究显示，急性心肌梗死患者血清EPO显著升高[2]，内源性EPO可以抑制心肌细胞凋亡，改善机体炎症和氧化应激状态，减轻心肌缺血再灌注损伤，发挥心脏保护作用[3]。但STEMI患者直接PCI术后，内源性EPO能否缩小心肌梗死面积，发挥心脏保护作用，目前鲜有研究。为明确EPO对STEMI患者直接PCI术后的心脏保护作用，探讨血清内源性EPO水平对梗死面积的预测价值，本研究对163例STEMI患者血清EPO水平、CK峰值、CK总累积量进行了分析。

本研究结果显示，高EPO组患者CK峰值、CK总累积量显著低于低EPO组；同时本研究相关性分析显示，EPO与CK总累积量、CK峰值均呈较强的负相关。多元逐步回归分析显示，EPO和梗死前心绞痛是CK总累积量的独立预测因子，提示内源性EPO具有心脏保护作用，可降低心肌梗死面积，改善心脏功能。二元Logistic回归分析结果显示，血清EPO是冠状动脉侧支循环不良的独立预测因子，这与有关研究[6]结果一致。内源性EPO的心脏保护作用已在多项研究中得到证实。在小鼠心脏缺血再灌注模型，EPO受体基因敲除小鼠的Caspase-3活性、心肌细胞凋亡程度和心肌梗死面积均显著高于野生型小鼠，提示EPO可通过特定的细胞信号转导通路，抑制缺血再灌注损伤，发挥心脏保护作用[3]。在人体内的研究也显示，STEMI患者入院时血清内源性EPO水平显著升高，且呈现迅速降低趋势，入院时血清EPO水平与心肌梗死面积呈负相关[7]。Garimella等[8]对2488例高龄受试者进行长达10.7年随访研究，结果显示，基线血清EPO水平与长期随访心力衰竭、卒中、死亡等心血管事件发生风险密切相关。内源性EPO心脏保护作用的机制可能为：增强细胞抗凋亡能力，改善机体炎症和氧化应激状态，促进血管生成等[9]。本研究通过人体试验证实，血清内源性EPO与STEMI直接PCI术后梗死面积密切相关，EPO水平较高者梗死面积较小，这与既往研究结果相似。本研究结果发现，有梗死前心绞痛发作的患者CK总累积量较低，提示有梗死前心绞痛发作的STEMI患者梗死面积较小，这可能与缺血预处理的心脏保护作用有关[10]。

本研究结果显示，STEMI并接受直接PCI的患者，内源性EPO水平较高者心肌梗死面积较小，提示内源性EPO可以抑制心脏缺血再灌注损伤，发挥心脏保护作用。但该结果仍需多中心大样本量的研究来证实，且精确的机制仍需要进行更为深入的研究。

［1］Fabian SG，Garcia G，Helios PG，et al.Erythropoietin and the heart：physiological effects and the therapeutic perspective.Int J Cardiol，2014，171：116-125.

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［4］O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines：developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.Catheter Cardiovasc Interv，2013，82：E1-27.

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