黄芩油膏对肺癌分子靶向治疗相关性皮肤毒性反应的预防作用

徐静+陈毓雯+邹玺

【摘要】 目的：研究黄芩油膏对肺癌患者分子靶向药物引起的皮肤毒性反应的预防作用。方法：服用分子靶向药物的肺癌患者随机分为试验组30例和对照组30例，试验组在常规治疗基础上使用黄芩油膏外涂于皮肤毒性反应好发部位。观察瘙痒、斑丘疹、疱疹、局部脱屑、皮肤损害面积、指甲/甲周改变等皮肤毒性反应。记录首发皮肤损害时间及皮肤损害病程。结果：试验组皮肤毒性反应人数明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组3级皮肤毒性反应要轻于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组指甲/甲周改变人数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组不同级别指甲/甲周严重程度比较差异无统计学意义（P>0.05）。试验组患者的皮损病程（18.11±4.41）周，明显短于对照组的（21.46±3.91）周，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的首发皮损时间（29.79±8.32）d，明显晚于对照组的（22.96±6.91）d，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：黄芩油膏对于肺癌患者分子靶向药物引起的皮肤毒性反应的有一定预防作用，能延迟皮肤毒性反应出现和缩短病程。

【关键词】 肺癌； 黄芩油膏； 分子靶向治疗； 皮肤毒性反应

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.002 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）02-0003-03

【Abstract】 Objective：To detect preventive effect of Huangqi Ointmentn on molecular targeted treatment induced skin toxicity in lung cancer patients.Method：Lung cancer patients were randomly divided into the experimental group（30 cases） and the control group（30 cases）.On basis of the ordinary treatment，Huangqin Ointment was given on skin toxicity prone area of patients in the experimental group.Skin toxicity including pruritus，maculopapule，herpes，local desquamation，skin lesion area，nail/peri-nail change，etc were observed.The appearance of the initial skin lesion and the course of skin lesions were recorded.Result：The skin toxicity of the experimental group was milder than the control group（P<0.05）.The third grade of toxicity in the experimental group was milder than the control group（P<0.05）.There were not significant differences in nail/peri-nail change between two groups（P>0.05）.The course of skin lesions in the experimental group was （18.11±4.41）weeks，significantly shorter than （21.46±3.91）weeks in the control group（P<0.05）.The appearance of the initial skin lesion was （29.79±8.32）days in the experimental group，which was significantly later than （22.96±6.91）days in the control group（P<0.05）.Conclusion：Huangqin Ointment has preventive effect on skin toxicity associated with molecular targeted treatment in lung cancar patients.It can delay occurs and shorten the course of skin toxicity.

【Key words】 Lung cancer； Huangqin Ointment； Molecular targeted treatment； Skin toxicity

First-authors address：Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China

肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，已经严重威胁群众健康，其治疗方法和药物选择现已多样化，其中分子靶治疗具有良好的疗效和较少的远近期毒副作用，能有效提高患者的生活质量，已成为肺癌治疗的重要手段。但在临床使用中，分子靶向治疗也会发生一些不良反应，如皮肤毒性反应、骨髓抑制、胃肠道反应等。80%～90%使用分子靶向药物的患者会出现不同程度的皮肤毒性反应，包括皮疹、干燥、瘙癢和甲沟炎等[1-2]。皮肤毒性反应会影响患者生活质量，会增加治疗的经济负担[3]，因此，妥善处理这些皮肤毒性反应，能改善患者不适感，提高生活质量，维持药物疗程，改善预后[4]。目前皮肤毒性反应的预防措施主要有口服强力霉素、皮肤保湿药、局部激素外用和注意避免阳光照射等，但总体疗效较差，而且会引起其他并发症。中医药在治疗皮肤疾病方面有许多经验，本研究拟用黄芩油膏外涂接受分子靶向药物治疗的肺癌患者，观察其皮肤毒性反应的预防作用。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，观察对象来自南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）2015年1月-2016年5月入住肿瘤内科的肺癌患者。纳入标准：（1）年龄18～85岁，卡氏行为状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分，预期生存期≥3个月；（2）经组织病理学和或细胞学检查确诊为非小细胞肺癌；（3）经基因检测证实存在表皮生长因子受体突变，并接受分子靶向治疗药物吉非替尼或厄洛替尼治疗；（4）接受过1期或2期化疗，化疗失败后接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。排除标准：（1）使用靶向药物前已存在严重皮肤疾病患者；（2）皮肤出现破溃、感染患者。入选患者中男36例，女24例，年龄28～83岁。其中腺癌34例，鳞癌19例，支气管肺泡癌5例，腺鳞癌2例。其中40例仅接受过单纯化疗，其他20例除了化疗，还接受了放疗和/或免疫治疗等。60例患者按照随机数字表法分为试验组30例和对照组30例，两组患者性别、年龄、疾病类型、KPS评分、靶向治疗药物种类及疗程比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗 入组的60例患者单纯口服吉非替尼40例，口服剂量0.25 g/d，1次/d，疗程8个月，空腹或与食物同服，服药后禁食1 h，以利药物的吸收；单纯口服厄洛替尼20例，口服剂量0.15 g/d，1次/d，疗程8个月，空腹或与食物同服。

1.2.2 护理 对照组行靶向治疗时按常规进行皮肤护理，包括服药后的常规健康教育和心理指导，出现皮肤毒性反应后遵医嘱给予常规治疗及护理。试验组在常规治疗及护理的基础上，预防性使用医院制剂黄芩油膏（Z04000560，20 g/盒，江苏省中医院）。指导患者在口服靶向药物当天行局部外涂治疗，轻度患者直接用无菌干棉签将黄芩油膏均匀涂抹于好发部位，如面部、手臂、胸部等部位。估算涂抹部位面积，0.2～0.3 g/cm2，每次涂抹2～3层，每日早晚各1次，2次/d。中、重度患者则将黄芩油膏涂抹于纱布上经高压蒸汽灭菌后，将无菌黄芩油膏纱布外敷于患处并妥善固定，每日早晚各1次，2次/d。以靶向治疗结束或非计划停药后2周作为干预终点。

1.3 评价方法

观察皮肤毒性反应，采用文献[5]《美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准（4.0版）》，1级：无伴随症状的斑、丘疹或红斑；2级：有瘙痒或其他伴随症状的斑、丘疹或红斑，局部脱屑或其他损害的面积<50%体表面积；3级：严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹；脱屑面积>50%体表面积；4级：广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎；5级：死亡。评估皮肤毒性反应，以患者观察期间最严重的皮损为评估对象。观察患者指甲/甲周改变，评估标准为：Ⅰ级：指甲脱色、褶皱、点蚀；Ⅱ级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛；Ⅲ级：上述症状影响日常生活，有继发感染、甲沟炎[6]。观察首发皮损时间及皮损病程。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS 20.0软件，计数资料采用字2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验或非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组皮肤毒性反应严重程度比较

两组患者发生皮肤毒性反应共43例，毒性反应多出现在面部、手臂、胸部V形区等部位，面部皮疹以鼻部、面颊、前额、下颌部较多。两组出现皮肤毒性反应的人数比较，试验组明显少于对照组，差异有统计学意义（P=0.048）。试验组3级皮肤毒性反应要轻于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组指甲/甲周改变程度比较

两组患者发生指甲/甲周改变共16例，其中单纯发生在手指6例，单纯发生在足趾5例，手指、足趾5例，多以大拇指多见。两组出现指甲/甲周改变的人数比较，差异无统计学意义（P=0.058）。不同级别指甲/甲周严重程度在两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组皮损病程及首发皮损时间比较

两组患者皮损病程最短的是10周，最长的是32周，试验组患者的皮损病程明显短于对照组（P<0.05）。两组患者首发皮损时间最早是在用药后13 d，最晚是在用药后49 d，试验组患者的首发皮损时间明显晚于对照组（P<0.05），见表3。

3 讨论

近年来，分子靶向药物治疗有较好的选择性，与普通化疗效比，对正常组织的损伤较小，具有较少的远近期毒副作用和良好的疗效，能有效提高患者的生活质量，已成为肿瘤治疗的重要手段[7]。吉非替尼或厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的同时，其高发生率的皮肤不良反应也给患者带来较大痛苦。近期由于数个研究成果的完成，美国国家综合癌症网络（NCCN）通过综合文献回顾、临床研究数据和专家意见提出治疗建议：（1）可以使用四环素、米诺环素和土霉素预防和缓解皮疹；（2）可以使用四环素类和类维生素A类药物治疗皮疹；（3）对于感染的皮疹，建议行局部培养，尤其是在鼻周的、躯体脓肿和脓疱，可以使用头孢四代和双氯西林抗葡萄球菌感染，使用磺胺嘧啶和利奈唑胺抗耐药的金黄色葡萄球菌治疗[8]。几个欧洲的共识建议局部使用抗生素、类固醇和全身使用抗生素治疗靶向药物引起的皮疹[9]。全身使用抗生素最初在晚期皮疹中是推荐的，但是由于缺乏数据和可能引起并发症。

黄芩油膏中黄芩性味苦寒，有清热燥湿、泻火解毒、消肿止痛之功效。临床药理显示，黄芩主要含黄芩苷、黄芩素，黄芩苷与黄芩素能抑制过敏性炎症渗出[10-12]，目前黄芩油膏及含黄芩成分的溶液广泛已运用于各种皮肤疾病。崔凌亚等[13]对60例失禁相关性皮炎试用黄芩油膏，在不同级别创面愈合时间均短于鞣酸软膏对照组。夏旭[14]研究发现黄芩油膏能显著缓解胆汁淤积性肝病继发的皮肤瘙痒，并提高其生活质量。李丹[15]研究发现黄芩油膏能有助于肛瘘术后创面的快速愈合。本研究则以预防为主，采用同步的方法，即在口服分子靶向治疗药物的同时开始预防性使用黄芩油膏外涂于皮肤毒性反应的好发部位。两组皮肤毒性反应比较结果显示，试验组的皮肤毒性反应人数明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在皮肤毒性反应的五级分类中，仅3级皮肤毒性反应亚组试验组要轻于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其他级别在两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。之所以出现这个结果，可能与2级和3级是以体表面积的区分，有准确的客观指标，而1级和2级，以及3级和4级主要靠观察者主观判断，可能影响结果。但是可以观察到试验组的皮肤毒性反应主要分布在2级，而对照组分布在2級和3级。两组指甲/甲周改变比较结果显示试验组与对照组差异无统计学意义（P>0.05），不同级别指甲/甲周严重程度在两组间比较差异也无统计学意义（P>0.05），这可能与指甲自身特性相关，相比于皮肤组织，指甲表面不易涂抹黄芩油膏，而且不易吸收药物。两组患者皮损病程最短的是10周，最长的是32周，试验组患者的皮损病程明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者首发皮损时间最早是在用药后13 d，最晚是在用药后49 d，试验组患者的首发皮损时间明显晚于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。endprint

由于分子靶向药物价格昂贵及治疗过程中出现的不良反应不仅会可能给患者带来沉重的经济负担，还会影响患者治疗信心，甚至降低患者的生活质量，黄芩油膏价格低廉，使用方便，在进行靶向治疗的同时预防性使用黄芩油膏，患者更加乐于接受，增加了治疗的积极性。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint