左乙拉西坦对癫痫患儿骨代谢影响的临床研究

刘楠　朱建萍　张胜　罗序峰

【摘要】 目的：分析左乙拉西坦对癫痫患儿骨代谢影响，旨在为相关学者的研究工作提供参考资料。方法：选取2014年1月-2015年12月本院收治的首发初诊原发性癫痫患儿30例为观察组，另取同期来本院接受健康体检的儿童30例为对照组。观察组给予左乙拉西坦口服，治疗1年以上。比较观察组患儿治疗前后的各项骨代谢指标情况；比较两组骨代谢指标情况。结果：观察组患儿治疗前、治疗6、12个月的各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗前、治疗6、12个月，两组各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：使用左乙拉西坦对癫痫患儿进行治疗，其骨代谢指标并未见显著不良影响，与同年龄段健康者无明显差别，安全性较强，值得进一步在临床中推广使用。

【关键词】 左乙拉西坦； 癫痫； 骨代谢； 儿童患者

Clinical Study of the Effect of Levetiracetam on Bone Metabolism in Children with Epilepsy/LIU Nan，ZHU Jianping，ZHANG Sheng，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（01）：030-033

【Abstract】 Objective：To analyze the effect of Levetiracetam on bone metabolism in children with epilepsy，and to provide reference for the research work of the related scholars.Method：A total of 30 children with first diagnosed primary epilepsy in our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as observation group，the other 30 children who received physical examination in the same period were selected as control group.The observation group was given oral Levetiracetam for more than 1 year.The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment were compared，and the bone metabolism indexes of two groups before and after the treatment were compared.Result：The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment 6 and 12 months were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment 6 and 12 months，the indexes of bone metabolism between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Levetiracetam in the treatment of epileptic children，there was no significant adverse effect on bone metabolism index，which was not significantly different from that of healthy people at the same age.It is safe and worthy of further promotion in clinical practice.

【Key words】 Levetiracetam； Epilepsy； Bone metabolism； Childrens patients

First-authors address：Boai Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.01.008

癲痫属于常见的儿科神经系统疾病，就病理生理角度而言，主要为大脑内神经元群发生紊乱以及间歇性失衡、非正常放电，进而引起惊厥。意识模糊、抽搐等为该疾病的主要临床表现[1]。疾病为间歇性发作，时间在十余秒至数十分钟不等。长时间频繁发作会对病患身体机能造成严重影响，尤其是以神经系统损害最为严重。内科治疗为当前控制癫痫的主要方式，但因癫痫患儿内脏功能极易受损，且不具备完整的药物代谢水平，加上抗癫痫药物治疗周期较长等因素存在，使得在相当一段时间内，癫痫者的药物选择陷入困顿[2]。由此能够看出，择取安全有效的药物治疗小儿癫痫疾病，已经成为近几年临床研究的重要内容。丙戊酸钠为既往抗癫痫的一线用药，临床应用极为广泛，因这种药物作用时间长，是否适合于癫痫患儿使用，仍待进一步研究[3]。20世纪90年代末，FDA组织批准左乙拉西坦上市，其作为一种新型抗癫痫制剂，临床效果已经得到验证。以往临床上对于左乙拉西坦的研究主要集中在添加药物疗效方面，对于单药使用效果和对骨代谢影响方面研究不多。为了分析左乙拉西坦对癫痫患儿骨代谢影响，结合实际情况，本研究选取2014年1月-2015年12月本院收治的首发初诊的原发性癫痫患儿30例为研究对象，并对其使用左乙拉西坦治疗，得出心得，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月-2015年12月本院收治的原发性癫痫患儿30例为观察组。诊断标准符合国际抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准。（1）纳入标准：①年龄1个月～4岁；②首发初诊病例，病程2周以上；③生活、饮食及起居活动正常[4]。（2）排除标准：①患有其他神经精神疾病患儿；②患有其他影响骨代谢疾病患儿（如软骨发育不全，成骨不全，佝偻病，甲状腺疾病，甲状旁腺功能异常，巨人症，严重肝肾疾患等）；③3个月内有服用激素等其他影响骨代谢药物的患儿；④长期卧床不能行走，没有充分的户外活动、接受日光照射者；⑤藥物初始治疗效果欠佳，需停药或改药，联合用药的患儿。另取同期来本院接受健康体检的儿童30例为对照组。受试者监护人均知晓本研究过程，自愿参加并同时签署了《知情同意书》，且本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 根据观察组患儿病情需要予以左乙拉西坦治疗。左乙拉西坦（生产厂家：UCBS.A.（比利时），注册证号：H20110409）口服，初始剂量为10 mg/（kg·d），每周增加上述剂量一次，分2次服用，维持剂量为20～50 mg/（kg·d），疗程1年以上。

1.3 观察指标 分别在治疗前、治疗6、12个月抽取受试者空腹静脉血2 mL，使用偶氮胂Ⅲ法测量血钙（Ca）；使用钼酸盐法测定血磷（P）；使用速率法测定碱性磷酸酶（ALP）；末梢血30μL使用单克隆抗体酶联免疫法测定骨碱性磷酸酶（BAP）。使用美国GE公司生产的双能X线设备，测定受试者桡骨远端、左侧胫骨中段骨密度（BMD）。比较观察组患儿治疗前后的各项骨代谢指标（BMD、BAP、ALP、P、Ca）情况；比较两组治疗前后骨代谢指标情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 观察组年龄0.25～3.85岁，平均（2.31±0.25）岁，男16例，女14例。对照组年龄0.26～3.91岁，平均（2.38±0.31）岁，男15例，女15例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 观察组患儿治疗前后各项骨代谢指标情况 观察组患儿治疗前、治疗6、12个月的各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后各项骨代谢指标比较 治疗前、治疗6、12个月，两组各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

儿童期为人体生长黄金期，另外也是癫痫发作的常见年龄段。癫痫为儿科常见的神经系统疾病，当前临床上对于癫痫的发病机制尚不明确，大部分学者认为，该疾病发生机制可能和大脑内神经元群发生紊乱、间歇性失衡、非正常放电，进而引起惊厥存在相关性。癫痫主要分为特发性癫痫、症状性癫痫以及隐源性癫痫三种[5]，具体为：（1）特发性癫痫。遗传倾向明显，无其他病因，在某个特殊阶段起病，具有特异性强的临床表现和脑电图资料，诊断简单。（2）症状型癫痫。主要是指因中枢系统病变影响脑部结构和功能引起的癫痫，例如局灶/弥散性脑部疾病、染色体变异以及某些系统性疾病引起。详细类别包含先天异常、获得性脑部受损、产伤、脑血管病变、感染、颅内肿瘤、神经系统疾病、遗传代谢疾病、缺氧性脑病、心血管病变、代谢性脑病、中毒、热性惊厥、子痫。（3）隐源性癫痫。该类型较为常见，临床表现和症状性癫痫相似，但无确切病因，特殊年龄发病，临床表现以及脑电图特异性不强。

癫痫者需长期服用药物治疗，这一点已经被学术界所认同。随着我国医学事业的不断发展，癫痫治疗理念也已经从单一药物控制症状转变为长期有效控制以及安全用药。但值得说明的是，现如今市面上抗癫痫药物的不良反应依旧较高，这种情况在很大程度上影响了药物普及。以往临床对于抗癫痫类药物研究均集中在血液系统损伤、肝脏受损和胃肠道不良反应中，对于骨代谢影响研究数量不多[6]。骨骼系统为人体代谢活动最旺盛的组织之一，就具体过程而言，骨代谢主要包含骨骼组织形成和吸收。该过程在很大程度上依赖于成骨以及破骨细胞的平衡，此中血清P、Ca及ALP等物质代谢情况为反映骨代谢的重要衡量标准。文献[7]指出，传统抗癫痫药物会引起骨代谢功能异常，进而提升骨折发生率。当前，抗癫痫药物对于患者骨代谢以及认知功能的影响情况已然成为临床研究的重点项目，癫痫发作会引起按肾上腺皮质激素失衡，骨代谢异常，进而增加骨质疏松发生率[8]。而癫痫疾病所引起的认知功能受损存在隐匿性，故有效防止患者认知功能受损和行为、骨代谢异常为抗癫痫药物的新认知领域。

使用抗癫痫药物治疗的目的为提升生活品质，加强药物安全性。研究显示，既往单用抗癫痫药物后，20.00%～30.00%的病患会出现药物抵抗现象，这种现象也被称之为难治性癫痫，基于此，近几年市面上相继出现了托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪以及左乙拉西坦等新一代抗癫痫制剂，上述药物有着病患耐受性强、不良反应少、相互作用轻微以及药学动力特性优等优势[9-10]。但在20世纪60年代末，有学者就提出，长时间使用抗癫痫药物会引致骨骼病变，在此之后又有诸多学者提出了抗癫痫药物和骨代谢之间的关系，长期使用抗癫痫药物，会引起程度不一的骨代谢改变情况，具体为骨密度降低以及骨生化指标影响等[11-15]。以往常用的诸如苯妥英钠、苯巴比妥等药物会对癫痫患儿的智力和体格发育造成不良影响，因此建议医生在对患者开具处方时应谨慎[16-17]；新型抗癫痫药物奥卡西平、托吡酯等对癫痫患儿骨代谢会造成一定影响，长期使用托吡酯会降低患儿骨密度，且患者的骨密度和服用时间呈反比[18-20]。本研究使用左乙拉西坦治疗首发初诊的原发性癫痫患儿30例，并选取同期健康体检儿童30例为对照组，结果显示，观察组患儿治疗前、治疗6、12个月的各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗前、治疗6、12个月，两组各项骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。提示左乙拉西坦对癫痫患儿的骨代谢影响不显著。endprint

左乙拉西坦属于吡咯烷酮衍生物的一种，就化学结构而言，和当前市面上的抗癫痫制剂并无相关性，且多个癫痫动物模型实验对左乙拉西坦的抗癫痫效应进行分析显示，药物对于电流或者多种致惊剂展现的最大刺激诱导单纯抗癫痫发作并无抑制性，在较大刺激以及阈值实验中，均展现为弱酸性，但值得说明的是，其对于毛果芸香碱以及红藻氨酸所诱导的局灶性发作存在保护作用[9]。该药物能够在极大的程度上对海马癫痫样突发放电起到抑制作用，且对正常化神经元兴奋性无明显不良影响，证实左乙拉西坦的作用方式可能为选择性抑制放电的超同步性以及癫痫发作，其对于T-型钙电流和神经元电压门控无明显影响，不会直接对GABA能神经传递起到易化作用，但甘氨酸门控电流负调节子活性以及神经元GABA具有对抗效应。就药代动力学角度而言，这种药物能够溶解于高渗透化合物之中，为线性代谢，个体间差异不明显，多次给药并不会对清除率造成明显影响。左乙拉西坦不存在生理节奏、人种以及性别等因素影响。该药物的药代动力学研究显示，健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。因药物吸收完全且呈现线性吸收，血药浓度可依照口服剂量加以预测，进而不需要对使用左乙拉西坦者实施血药浓度监控。不同年龄人群唾液和血药浓度存在相关性，药物经口服后吸收完全，生物利用度为100%，使用药物后1.3 h，血药浓度达到峰值，若每天使用2次，则在2 d后达到稳态水平；吸收时长和剂量不存在明显相关性，进食不影响机体对药物吸收利用。当前临床上尚无人体组织分布数据支持，文献[10]证实，左乙拉西坦的分布容积为0.5～0.7 L/kg，与人体的水容积相近，该药物有着血浆蛋白结合率小，不会诱导肝细胞色素P450酶，经肾代谢，无肝毒性等优势，就不良反应而言，主要为嗜睡、乏力、恶心以及情绪异常等，但都较轻微，调节使用剂量、暂时停用后，不良反应消失。

综上所述，癫痫治疗为长期系统性工程，特别是癫痫患儿处于生长发育期，药物的治疗效果和安全性值得重视。本研究认为，使用左乙拉西坦对癫痫患儿进行治疗，其骨代谢指标并未见显著不良影响，与同年龄段健康者无明显差别，安全性较强，值得进一步在临床中推广使用。

参考文献

[1]刘淼，王荣，谢利林，等.丙戊酸、左乙拉西坦单药治疗对学龄前期及学龄期癫痫患儿骨代谢的影响[J].中华实用儿科临床杂志，2017，32（12）：944-945.

[2]刘勇，陈胜利，刘靓，等.左乙拉西坦和卡马西平对新诊癫痫患者神经认知功能和骨代谢的影响[J].现代中西医结合杂志，2016，25（18）：1978-1980.

[3]王媛媛，王明光，黄秀秀，等.左乙拉西坦治疗癫痫患儿的临床疗效及对免疫功能的影响[J].现代生物医学进展，2016，16（34）：6688-6690.

[4]王沙沙，任士卿，王晓静，等.维生素E与左乙拉西坦对癫痫患者的临床疗效及血浆T-Aoc，MDA水平的影响[J].现代生物医学进展，2017，17（17）：3351-3354.

[5]侯蕴祈，麦慧玲，石海琴，等.左乙拉西坦治疗部分性癫痫发作121例的临床疗效及对脑电图的影响[J].脑与神经疾病杂志，2016，24（3）：177-181.

[6]张双，金超，张静，等.左乙拉西坦、奥卡西平对部分性发作癫痫患儿的临床疗效及脑电图的影响[J].中国妇幼保健，2015，30（32）：5679-5681.

[7]孙贵玉.左乙拉西坦与丙戊酸钠治疗BECTS的疗效及对患儿认知功能影响的临床对比研究[J].临床和实验医学杂志，2015，14（14）：1189-1193.

[8]李龙宽，谢娟，张玲敏，等.左乙拉西坦及奥卡西平对癫痫患儿丙戊酸钠及其代谢产物2-丙基-2-戊烯酸血药浓度的影响[J].中国医院药学杂志，2016，36（1）：41-45.

[9]高玉娟，潘鹏克，韦瑞含，等.左乙拉西坦联合托吡酯对难治性癫痫患儿的免疫功能以及认知功能的影响[J].实用临床医药杂志，2017，21（9）：73-77.

[10]孙明霞，华颖，殷飞，等.左乙拉西坦对难治性癫痫患者外周血淋巴细胞主穹窿蛋白表达的影响[J].神经解剖学杂志，2015，31（1）：109-113.

[11]赵婷，李红健，王婷婷，等.年龄、性别、族别及联合用药对新疆癫痫患儿左乙拉西坦血药浓度的影响[J].中国医院药学杂志，2017，37（12）：1174-1178.

[12]王加朋，梁彩艳.丙戊酸钠、奥卡西平与左乙拉西坦分别治疗小儿癫痫的疗效及对认知功能的影響[J].药物评价研究，2017，40（5）：687-690.

[13]黄莺莺，何苏.左乙拉西坦添加疗法治疗青年难治性部分性癫痫的疗效及其对患者认知功能和生活质量的影响[J].海南医学，2016，27（9）：1429-1432.

[14]夏文姐.新药左乙拉西坦用于儿童癫痫的临床效果观察[J].安徽医学，2012，33（11）：1508-1509.

[15]刘伟，蔡兴秋.左乙拉西坦单药或添加治疗癫痫的临床观察[J].临床神经病学杂志，2012，25（3）：227-229.

[16]金超.左乙拉西坦对癫痫儿童认知功能的影响研究[J].中国妇幼保健，2014，29（13）：2121-2123.

[17]李立敏，王宁，胡海鹏，等.左乙拉西坦治疗儿童癫痫疗效观察[J].山东医药，2016，56（2）：80-81.

[18]陈桃，郭渠莲，杨义玲.左乙拉西坦与奥卡西平对儿童癫痫的疗效比较[J].重庆医学，2013，42（16）：1826-1827.

[19]孙浩，唐宇晖，李春花，等.左乙拉西坦治疗儿童癫痫伴睡眠中癫痫性电持续状态的临床研究[J].中国药物与临床，2016，16（2）：226-227.

[20]贾利芳，陶拉娣，李亚蕊，等.左乙拉西坦添加治疗儿童难治性癫痫部分性发作的临床研究[J].中国药物与临床，2012，12（9）：1194-1196.

（收稿日期：2017-09-12） （本文编辑：董悦）endprint