酮替芬治疗不同呼出气一氧化氮水平的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的临床疗效研究

陈琼琰，戴元荣，金晨慈，俞宁宁

慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘（简称哮喘）均是临床常见的肺部疾病。部分慢性阻塞性肺疾病患者存在气道高反应性（AHR），而部分哮喘患者存在不可逆性气流受限，这说明某些患者同时具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特点，处于两种疾病共存的状态，被称为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）［1］。研究发现ACOS并不少见，13%～20%的慢性阻塞性肺疾病患者符合ACOS的临床表现［2］。在治疗方面，有学者提出ACOS存在不同表型，建议使用不同的治疗方案［3］。另一方面，呼出气一氧化氮（FeNO）是一种反映气道嗜酸性炎症的标志物，其水平在部分哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者中增高，是一个较好指导临床用药的参考指标。本研究采取布地奈德/福莫特罗单用或联合使用酮替芬治疗不同FeNO水平的ACOS患者，观察其治疗前后肺功能、FeNO水平、血清总免疫球蛋白（Ig）E水平及外周血嗜酸粒细胞分数（EOS%）、中性粒细胞分数（NEU%）、嗜碱粒细胞分数（BAS%）的变化及药物不良反应，并进行分析。

本文创新点：

（1）本研究根据不同呼出气一氧化氮（FeNO）水平对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）患者进行分级，通过对中性粒细胞分数和嗜酸粒细胞分数等指标的比较，发现不同FeNO水平ACOS患者具有不同特征，推测ACOS患者可能也具有不同表型。（2）对于ACOS患者来说，长期的病痛常造成不小的经济负担，酮替芬是一种价廉的药物，且安全性较高。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 根据2012年ACOS诊断标准共识［4-5］，（1）主要标准：慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张试验强阳性〔第1秒用力呼气末容积（FEV1）改善率＞15%，FEV1绝对值＞400 ml〕；既往已确诊为哮喘。（2）次要标准：慢性阻塞性肺疾病患者血清总 IgE 水平升高；有过敏史；至少有2次支气管舒张试验为阳性（FEV1改善率＞12%，FEV1绝对值＞200 ml）。在确诊慢性阻塞性肺疾病的基础上符合2条主要标准，或1条主要标准+2条次要标准则可诊断为ACOS。

1.2 排除标准 （1）严重心、肝、肾功能障碍及过敏性鼻炎病史。（2）除外其他肺部疾病，如嗜酸粒细胞性肺炎、支气管扩张、间质性肺疾病、肺癌、肺结核等。（3）粪便检查有蠕虫寄生者。本试验经过本院医学伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

1.3 一般资料 从2015年1月—2017年1月温州医科大学附属第二医院呼吸内科和温州市中西医结合医院住院治疗的患者中筛选出符合纳入标准的ACOS患者86例，根据美国胸科协会（ATS）关于FeNO的临床指南［6］，以FeNO＞50 ppb为高水平组共41例，再采用随机数字表法将其分为A、B亚组；25 ppb＜FeNO≤50 ppb为中水平组共45例，再采用随机数字表法将其分为C、D亚组。A亚组年龄56～74岁，体质指数（BMI）18.7～28.2 kg/m2；B 亚 组 年 龄 39～79 岁，BMI 19.0～26.9 kg/m2；C 亚组年龄 51～79 岁，BMI 15.0～28.0 kg/m2；D 亚组年龄 48～80 岁，BMI 19.8～30.2 kg/m2。4 个亚组患者的性别、年龄、吸烟率及BMI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.4 观察指标

1.4.1 肺功能 使用德国耶格肺功能仪进行肺功能测定，由专人按标准操作，分别记录FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、FEV1占预计值百分比（FEV1%）。

1.4.2 FeNO水平 采用瑞典Aerocrine AB生产的NIOX MINO型号一氧化氮测定系统，参照ATS/欧洲呼吸学会（ERS）专门委员会推荐的标准化测定指南［7］测定FeNO水平。测定时嘱患者先尽量呼气将肺内气体排出，再将口唇包紧过滤器，吸入一氧化氮（NO）气体至肺总容量，并保持以50 ml/s的平均气流速呼气，直至取样成功。

1.4.3 血清总IgE水平 于清晨采集受试者静脉血2 ml，采用贝克曼库尔特系统的化学发光免疫法测定血清总IgE 水平。其参考范围为 0～100 U/ml。

1.4.4 外周血EOS%、NEU%、BAS% 于清晨采集受试者静脉血2 ml，通过自动血细胞计数分析仪测定外周血EOS%、NEU%、BAS%，其参考范围分别为0.005 0～0.050 0、0.500 0～0.700 0、0～0.100 0。

1.4.5 不良反应 包括声音嘶哑、嗜睡、心悸、口干、恶心等不良反应。

1.5 治疗方法 4个亚组均常规使用布地奈德/福莫特罗（瑞典 AstraZeneca AB，规格 160 μg/4.5 μg，批号：163144）吸入治疗，1吸/次，2次/d；A、C亚组加用酮替芬（江苏鹏鹞药业有限公司，规格: 1 mg×60粒，批号：1605191）口服治疗，1 mg/次，2次/d；治疗8周后观察临床疗效。对比各亚组治疗前后FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清总IgE水平及外周血EOS%、NEU%、BAS%水平变化及不良反应。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料以（x ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，多组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清总IgE水平比较 与治疗前比较，4个亚组治疗后FEV1/FVC和FEV1%升高，FeNO、血清总IgE水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后A亚组FEV1/FVC和FEV1%高于B亚组，FeNO、血清总IgE水平低于B亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A亚组FEV1/FVC和FEV1%高于C亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A、C亚组血清总IgE水平间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后C、D亚组FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清总IgE水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 外周血EOS%、NEU%、BAS%比较 治疗前A、B亚组外周血EOS%较C、D亚组高，外周血NEU%较C、D亚组低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A亚组外周血EOS%较B亚组下降，C亚组外周血NEU%较D亚组下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4个亚组外周血EOS%均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 ACOS患者治疗前后肺功能、FeNO水平、血清总IgE水平比较（x±s）Table 2 Comparison of lung functions, FeNO, and serum total IgE levels in ACOS patients before and after treatment

2.3 不良反应发生率比较 用药期间，A亚组患者出现嗜睡2例、声音嘶哑1例、恶心1例，不良反应发生率为20.0%；B亚组患者出现声音嘶哑2例、恶心2例、心悸1例，不良反应发生率为23.8%；C亚组患者出现嗜睡3例、恶心2例、口干1例，不良反应发生率为26.1%；D亚组患者出现心悸3例、声音嘶哑2例，不良反应发生率为22.7%；4个亚组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.229，P=0.973）。4个亚组患者的不良反应均较为轻微，对症处理后症状消失，不影响药物治疗。

3 讨论

3.1 ACOS疾病特点 GIBSON等［1］认为需要重新审视慢性阻塞性肺疾病与哮喘的关系，两者之间可能是共同存在，抑或相互诱导发生。ACOS与单独哮喘及慢性阻塞性肺疾病相比，平均FEV1/FVC和FEV1%较单纯哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者更低［8］。此外，ACOS患者更易发生其他合并症，PLEASANTS等［9］的调查显示，ACOS患者更易合并高血压、糖尿病、冠心病等疾病；CHUNG等［10］发现ACOS患者合并肺结核和支气管扩张的概率增加；KIM等［11］进行的一项为期5年的队列研究发现，ACOS患者更易发生呼吸系统急性事件，如呼吸衰竭、肺炎等。另外，与慢性阻塞性肺疾病患者相比，ACOS患者住院次数更多、生存率更低［12］。因此诊断及积极治疗ACOS刻不容缓。

3.2 ACOS不同表型特征 本研究结果显示，C、D亚组患者治疗前EOS%较A、B亚组低，NEU%高。这种改变或许与ACOS不同表型有关。有学者提出ACOS存在不同表型，分别为A、B、C、D 4种表型，A型以过敏性哮喘为主要特征，B型以严重哮喘为主要特征，C型为哮喘和慢性阻塞性肺疾病特征并存，D型以慢性阻塞性肺疾病为主要特征［5］。FeNO是目前重要的气道炎性标志物［13］，与嗜酸粒细胞性气道炎症具有良好相关性，与AHR密切相关［14］，而AHR为哮喘患者的共同病理生理特征。高水平FeNO的ACOS患者EOS%更高，更倾向于A或B表型，即与哮喘相关性更高；而中水平FeNO的ACOS患者NEU%更高，更倾向于C或D表型，即与慢性阻塞性肺疾病相关性更高。不同表型ACOS有不同的临床表现，对药物的敏感性不尽相同，因此应根据不同表型提出不同的治疗方案，强调实施个体化治疗［15］。

3.3 ACOS不同治疗方案及酮替芬的药物特性 支气管哮喘防治指南（2016年版）［16］针对ACOS的治疗明确推荐布地奈德联合福莫特罗，本研究4个亚组患者均采用布地奈德/福莫特罗吸入治疗。布地奈德等糖皮质激素可以通过与T淋巴细胞或嗜酸粒细胞表面糖皮质激素受体（GR）结合起作用。结合后的GR被激活，再与靶基因起动子区糖皮质激素反应成分和/或转录因子核因子κB（NF-κB）/P-1结合，下调细胞因子基因表达，如白介素（IL）-3、IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，从而加速嗜酸粒细胞的凋亡。IgE在变态反应中是一种非常重要的中间产物以及生物标志物，其对于诊断变态反应性疾病非常重要。气道的变态反应会升高血清总IgE水平。本研究治疗后4个亚组患者FEV1/FVC、FEV1%及外周血EOS%升高，FeNO、血清总IgE水平下降。另外本研究发现治疗后，A亚组FEV1/FVC、FEV1%高于B亚组，FeNO水平、血清总IgE水平、EOS%较B亚组下降，C、D亚组FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清总IgE水平无明显差异，但C亚组NEU%较D亚组下降。考虑与酮替芬的药理机制有关。酮替芬是一种口服强效过敏递质阻释剂，与组胺H1受体不可逆结合，拮抗其作用，同时可抑制晚期炎性递质表达，抑制IL-5依赖的嗜酸粒细胞生成，抑制其炎性效应。酮替芬能拮抗5-羟色胺和过敏的慢反应物质，稳定细胞膜，抑制Ca2+内流和炎性递质的释放，从而减轻AHR。此外，酮替芬还可以提高细胞内环化腺苷酸水平，增强β2受体激动剂效应及抗过敏作用、加强支气管扩张作用和缓解平滑肌痉挛等作用，显著降低AHR。同时酮替芬不仅能抑制I型变态反应中嗜酸粒细胞和肥大细胞释放组胺，而且在Ⅲ型变态反应中对中性粒细胞也有较强作用，能抑制变态反应的发展，其不易通过血-脑脊液屏障，中枢抑制作用不明显，安全性较高，药效长且不易耐药。另外，本研究4个亚组患者不良反应发生率间无明显差异，个别患者出现嗜睡、恶心、口干等轻微不良反应，不影响药物继续使用，说明酮替芬安全性较高。

表3 ACOS患者治疗前后外周血EOS%、NEU%、BAS%比较（x±s）Table 3 Comparison of EOS%, NEU%, and BAS% in peripheral blood among ACOS patients before and after treatment

综上所述，ACOS患者较单纯哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者病情更重，更易发生合并症，在指南推荐的药物治疗基础上，根据不同表型进行个体化治疗更有利于疾病恢复。酮替芬联合布地奈德/福莫特罗治疗高水平FeNO的ACOS患者有效，可以提高肺功能，降低AHR，且安全性较高，其与单纯使用布地奈德/福莫特罗对中水平FeNO的ACOS患者肺功能的改善效果相当。关于不同表型ACOS的不同治疗方案，未来仍需更进一步的研究证实。

作者贡献：陈琼琰进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；金晨慈、俞宁宁进行资料收集，论文的修订；戴元荣负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。