不同Child-Pugh分级的原发性肝癌并发食管静脉曲张破裂出血套扎术后患者的生存分析

李栩聪，林谦益，陶克奇，麦永钜

1南方医科大学附属南海医院//佛山市南海区人民医院急诊科，广东 南海 528200；2南方医科大学第一临床医学院，广东 广州 510515

门静脉高压是原发性肝细胞肝癌（HCC）的常见并发症，而食管静脉曲张是门静脉高压的直接表现，且食管静脉曲张是上消化道出血的常见病因[1]。食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压患者死亡的主要原因之一，首次出血后存活的患者在2年中再出血的危险性为 80%，严重威胁患者的生命[3]。目前对于食管静脉曲张所致上消化道出血的首选方法为内镜下静脉曲张套扎术（EVL）[2]。有研究对此前从未出血、未行内镜下治疗、外科手术和介入治疗预防出血的食管静脉曲张患者分别行食管静脉曲张套扎术和口服普萘洛尔，对所有患者随访20月，发现EVL能显著降低出血率、死亡率和静脉曲张程度，且对肝功能无明显损害作用[4]。据报道内镜下静脉曲张套扎术术后早期再出血发生率为6.6%[5]。大多数术后早期再出血患者经内科保守治疗后可以存活，存活率为80.7%。同时，摄入硬食、腹水量、凝血酶原时间、门静脉血栓及血红蛋白为EVL术后早期再出血的独立危险因素[6]。以上研究表明EVL为一种降低食管静脉曲张再出血风险的有效手段，术前纠正肝功能严重受损特别是伴有大量腹水及凝血功能异常，避免过早摄人硬食等可减少术后早期再出血的发生。而门脉高压常伴肝功能受损，EVL对于不同Child-Pugh分级的HCC并发门静脉高压导致上消化道出血患者的远期效果尤其是生存期等作用究竟如何？目前关于这方面的报道不多。了解EVL对于不同Child-Pugh分级的食管静脉曲张导致上消化道出血的远期效果将有助于指导不同Child-Pugh分级的食管静脉曲张患者的治疗方式选择。为此，本研究对上述患者进行了长期随访，发现接受EVL的HCC患者预后明显优于未接受者，过程如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2008年1月～2012年6月南海区人民医院急诊科及消化科收治的HCC并发门静脉高压导致上消化道出血患者作为研究对象，纳入标准：经胃镜确诊食管静脉曲张及上消化道出血；无合并其他系统器官肿瘤；肝性脑病＜2级；坚持随访等[7]。共入选127例，男性94例，女性33例；年龄39～74岁，HCC病史0.3～2.4年；肝功能Child-Pugh分级A级67例、B级38例、C级22例。按照是否接受EVL分为EVL组（n=74）及对照组（n=53）；两组的性别及年龄、首次出血量等差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

1.2 治疗方法

EVL组给予EVL步骤：术前咽喉麻醉同胃镜检查，先做胃镜检查，观察曲张静脉部位、程度及数目，拔出胃镜（Olympus XQ型），安装好结扎器，在距齿状线2 cm以上选择靶血管，依次进行斜行结扎。第1次结扎治疗后，间隔2周，根据残余食管静脉曲张范围再次结扎[8]。对照组患者由于拒绝EVL而采用药物保守治疗，包括禁食禁水、置入三腔二囊管或胃管、生长抑素、质子泵抑制剂等[9]。

表1 两组患者一般情况与出血情况比较（n，Mean±SD）

1.3 指标观察与随访

首诊时计算患者上消化道出血量；出院后对患者进行长期随访，比较再次出血与首诊的时间间隔，并记录再出血量。比较两组的生存期，当在某个时间点确认该患者仍存活但后续失访，则该时间点记录为删失，用“+”表示[10]。

1.4 统计学方法

运用统计软件包SPSS 21.0处理数据，定量资料采用均数±标准差表示，使用卡方检验比较性别构成差异和患者再出血差异；使用两独立样本t检验比较两组间的定量指标；使用Kaplan-Meier法分析两组HCC患者的生存期中位数及累积生存率（删失赋值为“0”，死亡为“1”），当P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况与出血情况

在随访期内，观察组有13例患者出现再出血，占17.6%，其中2例死于失血性休克（2均例为Child-Pugh C）；对照组有29例出现再出血，占54.7%，其中11例死于失血性休克（5均例Child-Pugh C），两组的再出血率差异有统计学意义（χ2=19.26，P=0.000）。对比不同Child-Pugh分级的两组患者的再次出血的时间间隔和再次出血量，观察组中Child-Pugh分级A级和B级患者的再次出血时间间隔延长、再次出血量减少（P＜0.05）。虽然两组数据在Child-Pugh分级C级中再次出血时间间隔和再次出血量差异无统计学意义（P＞0.05），但就均值来看施行EVL对Child-Pugh分级C级患者也是有益的（表1）。

2.2 随访与转归

观察组有1例患者在随访1月内因多器官衰竭而死亡（Child-Pugh分级C级）。观察组有9例患者删失，分别在第14、23、28、35、47、53、54、62及64月删失，删失率12.2%；对照组有6例删失，分别在第18、20、27、48、53及58月删失，删失率11.3%。两组删失率差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组最长生存期的患者大于64月，其次为62月（均删失）；而对照组最长生存期为58+月（已删失）。运用卡方检验分析两组患者的生存时间发现，两组患者的生存时间差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 两组患者的生存期记录分析列表

2.3 Kaplan-Meier分析

观察组的生存期的算术均数及中位数分别为31及32月，而对照组分别为21及16月。在随访的前5月内，两组的累积生存率明显下降无明显差异，但随着随访时间的延长，两组的累积生存率差距增大（相隔变宽），且两组均下降（图1）。经Kaplan-Meier生存分析Log rank（Mantel-Cox）检验法（各时间点权重一样），两组患者的生存期差异具有统计学意义（χ2=9.499，P=0.002）。

图1 两组生存曲线

不同Child-Pugh分级患者生存时间经Kaplan-Meier生存分析Log rank（Mantel-Cox）检验法，发现只有在Child-Pugh分级A、B级中患者的生存期限的差异具有统计学意义（P＜0.05）。在肝功能C级的患者中虽然差异无统计学意义（P＞0.05，表3），但是观察组生存时间均数（17）大于对照组（12），患者生存时间的算术均数/中位数比较发现，Child-Pugh分级A级＞B级＞C级。

表3 不同Child-Pugh分级患者生存时间的比较

3 讨论

近年多项研究表明，上消化道出血是HCC的独立危险因素，而食管静脉曲张是上消化道出血直接病因[11]。目前已发现导致食管静脉曲张再次出血的因素包括：肝静脉压力梯度、食管静脉曲张程度（分为轻重中三级）、肝功能Child-Pugh分级、原有病毒性肝炎的病毒复制情况等[12]，而这当中最核心的指标为肝静脉压力梯度，因为肝静脉压力梯度＞5 mmHg即可诊断门静脉高压[13]，然而能够开展肝静脉压力梯度测压的机构很少，故大部分并发门静脉高压甚至已经出现食管静脉曲张的HCC患者无法被及早诊断，直至出现上消化道出血才行胃镜确诊，以上是食管静脉曲张患者上消化道出血病情凶险的主要原因，这对HCC患者的预后极为不利。

内镜治疗食管静脉曲张所致的上消化道出血目的是控制急性出血，并尽可能使曲张静脉消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括EVL、硬化剂或组织黏合剂注射治疗（其推荐等级为I，A）[14]。对于不适合EVL者，可考虑应用硬化剂注射；但有部分研究表明，是否联合使用EVL及硬化剂注射，对患者总体预后及再出血率无统计学差异[14]。究竟EVL对HCC并发食管静脉曲张所致上消化道出血患者的预后如何，目前尚缺少相关报道。为避免其他治疗混杂因素对随访的影响，本研究仅比较了接受与未接受EVL的差异。

本研究发现，观察组Child-Pugh A、B级患者生存时间均明显高于对照组，并且Child-Pugh分级A级患者术后生存期的平均值及中位数均大于B级，表明在肝功能未严重受损的患者当中，采用EVL可有效缓解食管静脉静脉曲张，降低再出血风险，且肝功储备越好，EVL治疗效果越佳。对Child-Pugh分级C级患者的生存期进行Kaplan-Meier生存分析Log rank（Mantel-Cox）检验法，发现观察组和对照组的患者生存期差异并不具有统计学意义（P＜0.05），以上结果初步说明，肝功能严重恶化受损患者采用EVL不会加速肝功能的恶化，与王芬等[15]研究结果相符；可以延长生存期，预后相对改善，与于中麟[16]报道相一致。另外对照组的再出血率及出血量显著高于/大于观察组，且再出血时间间隔明显短于观察组，与Orloff等[17]报道一致，这进一步说明未经套扎的曲张静脉的再出血几率明显增加，且高于消化性溃疡导致的再出血几率。更为严重的是，此类患者再度出血更容易出现失血性休克从而导致死亡，其中以Child-Pugh分级C级多见，可能与该级患者容易并发肝性脑病[18]及肝功能分级越差，凝血障碍越明显有关[19]，后者为主要原因。HCC患者由于肝功能受损致使蛋白质合成降低，导致凝血因子（FⅡ、FV、FⅦ等）合成减少，清除组织凝血活酶和被酶激活的纤溶因子的能力降低；维生素K吸收障碍使维生素K依赖性凝血因子（FⅡ、FⅦ、FIX、FX）的前体不能变成有效的凝血因子；肝素酶合成降低，肝素灭活能力降低，血浆肝素含量增高，造成凝血功能下降，增加再出血风险[20]。在随访过程中，两组的删失率无统计学差异，说明两组具有可比性。在随访的前5月内，两组的累积生存率明显下降无明显差异，故两组的最短存活期无明显差异；但观察组最长生存期的患者大于64月，其次为62月，且两例患者均删失，说明观察组至少有两例患者存活超过5年（该两例患者均为Child-Pugh A级）；而对照组最长生存期为58+月，尽管其同样删失，但不确定该案例是否超过60月的界限，故在最长存活期方面仍以接受EVL组占优势。

本研究采用生存分析法，计算得出观察组的生存期的算术均数及中位数分别为30及29月，长于对照组的22及17月。生存曲线显示对照组累积生存率下降速度大于观察组，Kaplan-Meier生存分析显示两组患者的生存期差异有统计学意义，以接受EVL患者为优。

未接受套扎治疗的HCC并发食管静脉曲张导致上消化道出血患者再出血率及出血量均明显高于接受该治疗者，且前者的生存期明显短，5年生存期显著降低，预后明显差。故食管静脉曲张破裂出血肝功能为Child-Pugh A、B级患者应尽早行EVL术，可以有效的减少患者再次出血的风险，推迟再出血事件的发生，即使再次出血也可以有效的减少患者再次出血的出血量及出血休克死亡的风险。且肝功储备越好，EVL治疗效果越佳。Child-Pugh C级患者采用EVL术可以减少患者的再次出血量，对患者远期生存时间也有延长作用，但尚需更多的病例验证。综上所述，诊断为门静脉高压的肝功能为Child-Pugh A、B级患者应尽早行EVL术，Child-Pugh C级患者采用EVL术的并不会缩短患者的生存时间。

[1]Akahoshi T, Tomikawa M, Tsutsumi N, et al. Merits of prophylactic sclerotherapy for esophageal varices concomitant unresectable hepatocellular carcinoma:prospective randomized study[J]. Dig Endosc, 2014, 26(2): 172-7.

[2]Liu HT, Cheng SB, Wu CC, et al. Impact of severe oesophagogastric varices on liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients[J]. World J Surg, 2015, 39(2): 461-8.

[3]李定国, 范 平. 胃底食道静脉曲张破裂再出血的预防[J]. 中华消化杂志, 2002, 22(11): 645-6.

[4]陈光兰, 徐 磊, 陈成龙, 等. 内镜下套扎术预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血的远期随访观察[J]. 中华消化杂志, 2010, 30(3):171-3.

[5]梁文燕, 李 鹏, 冀 明, 等. 食管胃底静脉曲张内镜下套扎及组织胶注射术后早期再出血的危险因素分析[J]. 中华消化内镜杂志,2012, 29(10): 541-4.

[6]季 峰, 徐勤伟, 张咩庆. 食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素探讨[J]. 中国内镜杂志, 2010, 16(4): 344-7.

[7]王 竹, 罗薛峰, 李 肖. 食管静脉曲张择期内镜下套扎术后早期再出血及远期预后的回顾性分析[J]. 中华消化内镜杂志, 2013,30(12): 668-70.

[8]张 静. 食管静脉曲张出血结扎硬化联用与单纯结扎疗效比较[J]. 中国医师进修杂志, 2013, 36(1): 66-7.

[9]杨悦军, 朱志华, 余德兰. 内镜下食管静脉曲张结扎术后再出血的分析[J]. 现代消化及介入诊疗, 2015, 20(2): 151-2.

[10]卫生和计划生育委员会卫生公益性行业科研专项专家组. 门静脉高压症食管胃曲张静脉破裂出血治疗技术规范专家共识(2013版)[J]. 中华消化外科杂志, 2014, 13(6): 401-4.

[11]Tan PC, Hou MC, Lin HC, et al. A randomized trial of endoscopic treatment of acute gastric variceal hemorrhage: N-butyl-2-cyanoacrylate injection versus band ligation[J]. Hepatology, 2006,43(4): 690-7.

[12]张倩雯, 谢渭芬. 门静脉高压症的诊断现状[J]. 中华消化杂志,2015, 35(6): 429-32.

[13]慕海连, 高建飞. 套扎治疗重度食管静脉曲张出血与肝功能Child-Pugh分级的关系研究[J]. 中华消化杂志, 2011, 31(6): 413-5.

[14]任书瑶, 张博静, 韩国宏. 门静脉高压 Baveno Ⅵ共识: 门静脉高压的危险分层及个体化治疗[J]. 中华消化杂志, 2015, 35(8):505-9.

[15]王 芬, 步光奎, 沈守荣, 等. 食管静脉曲张套扎术对肝功能的影响及术后再出血的危险因素分析[J]. 中南大学学报:医学版,2013, 38(5): 521-5.

[16]于中麟. 内镜下套扎治疗食管静脉曲张疗效的再评价[J]. 中华消化内镜杂志, 2003, 20(2): 77-9.

[17]Orloff MJ, Isenberg J, Wheeler HO, et al. A randomized controlled trial of emergency treatment of bleeding esophageal varices in cirrhosis forhepatocellular carcinoma[J]. Am J Surg, 2012, 203(2):182-90.

[18]肖绍树, 邵红征. 肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血危险因素研究的进展[J]. 肝脏, 2015, 20(4): 334-6.

[19]吴力群, 郭卫东, 曹景玉, 等. 食管静脉曲张对原发性肝癌合并肝硬化根治性切除术预后的影响[J]. 中华消化外科杂志, 2013,12(11): 832-7.

[20]郑鸾鸾, 柏 明, 韩国宏, 等. 肝硬化急性静脉曲张出血的治疗现状[J]. 中华消化杂志, 2015, 35(2): 136-7.