经颅电刺激在卒中后运动康复领域的研究进展

穆思雨 许敏鹏 何 峰 张力新 明 东

(天津大学精密仪器与光电子工程学院，天津 300072)

引言

经颅电刺激(transcranial electric stimulation, TES)是一种非侵入式大脑功能调控手段，通过微弱的电流作用于大脑皮层来调节突触可塑性、神经元兴奋性以及个体行为表现，具有无痛、安全、操作便捷等优点，近年来受到广泛关注。目前已有较多研究证实，TES能够提高大脑的工作记忆[1]、注意力[2]和学习能力[2]等认知功能，改善癫痫[3-4]、抑郁[5-6]、失语[7-8]、纤维肌痛[9-10]、成瘾[11-13]等临床病症，特别是对脑卒中后的运动功能康复具有积极的作用。

脑卒中(stroke)俗称“中风”，是导致成年人残疾的首要病因[14]。30%～66%的患者在发病6个月之后仍会遗留不同程度的运动功能障碍，严重影响其生活自理能力和社会参与能力[15]，因此提出有效的治疗方法十分必要。TES作为一种新兴的治疗方式已被用于卒中后的运动功能康复过程。相较于传统卒中康复方式，TES能够靶向性地调节皮层兴奋性，提高突触效率，从而更加有效地改善卒中患者的运动功能[16-19]。

本研究将先从TES的类型参数、安全性问题、神经作用机制以及刺激后效应等方面展开阐明TES的相关基本知识，重点介绍TES对卒中后运动功能康复的作用原理和目前已取得的成果，最后总结该领域亟待解决的重要问题。

1 经颅电刺激的类型参数及安全性问题

1.1 经颅电刺激的类型参数

TES主要包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation,tACS)两大类。刺激方式通常为双电极刺激(阳极或称刺激电极，阴极或称参考电极)，其刺激电流大小一般为1～2 mA。当刺激开始施加时，电流从0 mA缓慢上升到设定值，该过程通常持续15 s左右，称为上升期(fall in)；当刺激结束时，电流从设定值缓慢下降到0 mA，该过程通常也持续15 s左右，称为下降期(fall out)。目前研究所采用的tDCS/tACS刺激时程通常为10～30 min[20-21]。电极的摆放位置是影响刺激电流空间分布及流向的重要因素，很大程度上决定了刺激的有效性[20,22]。例如，增大电极间的距离能够提高刺激电流的作用强度和深度[23]。电极位置的选定可参考国际10～20系统的电极坐标，也可借助基于经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的神经导航系统来完成[24-25]。TES所使用的电极片面积一般为15～35 cm2。减小刺激电极的面积可提高刺激电流的聚焦度，与此同时增大参考电极的面积则将进一步改善其聚焦性[20]。但是由于TES的靶向精度低，刺激电极面积过小将会影响刺激电流对靶区的覆盖程度。

tDCS有阳极刺激、阴极刺激和伪刺激等3种方式。阳极tDCS指将阳极放在靶区，如初级运动区、背外侧前额叶等，阴极放在参考区域，一般选为对侧的眶上区域、肩部或者颈部。阴极tDCS与之相反，即阴极放在靶区，阳极放在参考区域。伪刺激不会产生后效应，一般作为对照实验来消除实验过程中的安慰剂效应，除刺激时长(一般为30 s)外其他刺激参数与实验组相同。

卒中后的运动功能康复研究一般采用阳极刺激作用于患者的患侧运动皮层，结合电极片面积的大小，选用1～2 mA电流，单次刺激15 min或连续重复刺激若干天[26]。

1.2 经颅电刺激的安全性问题

目前研究认为，合理使用经颅电刺激不会对人体产生伤害。McCreery等证明电流密度小于25 mA/cm2的电刺激不会损坏大脑组织。以1 mA电流强度，35 cm2刺激面积的tDCS为例，测量得到的靶点(刺激电极中心位置下12 mm处)电流密度接近0.1 mA/cm2，因此，经颅电刺激是相对安全的[27-28]。tDCS的副作用一般表现为刺激区域相应头皮的轻微不适感，该现象在刺激结束后消失。tACS的副作用一般表现为短暂的光幻视现象(Phosphene)。不同刺激区域、强度、频率以及受试者基础状态都会导致不同程度的光幻视现象[29]。例如，在睁眼静息状态下，对受试者施加tACS(刺激电极置于枕区，参考电极置于对侧眶上区域)，相同强度的20 Hz刺激比10 Hz刺激诱发的光幻视现象更明显；而在闭眼静息状态下，10 Hz刺激比20 Hz刺激诱发的光幻视现象更明显。Kanai等认为光幻视现象的产生是由于交流电流通过头皮的容积传导效应(volume conduction effects)刺激到了视网膜细胞[30]。

目前研究表明，TES作用于卒中患者的运动功能康复是相对安全的，只有在极少数情况下，患者会产生短暂的痒感、刺痛感或者头痛等症状[26]。

2 经颅电刺激的作用机制及后效应

2.1 经颅电刺激的作用机制

研究证实tDCS能够改变神经元的静息电位，其刺激效果具有极性特点。当施加阳极tDCS时，神经元发生去极化效应，即细胞膜电位差减小，激活神经元活性；当施加阴极tDCS时，神经元发生超极化效应，即细胞膜电位差增大，抑制神经元的活性。

tDCS对于神经元膜电位的影响主要通过改变局部离子浓度以及神经元放电频率来实现。药理学研究证实，钠离子和钙离子通道阻断剂可使tDCS的即时效应消失[31]。Hiromu等利用钙离子成像技术对活体小鼠观察，发现tDCS作用期间的星形细胞钙离子浓度大幅上升[32]。神经生理学实验证明，神经元处于静态电场(直流电场)时放电频率将发生改变。当阳极tDCS靠近神经元胞体或树突时，神经元自发放电频率增加；当阴极靠近时，放电频率减少[33]。

tDCS对于神经元活动的激活与抑制可以通过经颅磁刺激诱导相应躯体产生的运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)来评估。MEP的潜伏期、波幅等能够实时反映快传播性皮质脊髓束的激活性、皮质兴奋性神经传导通路的完整性以及上运动神经元细胞膜的兴奋性[34]。当逐渐增大刺激强度时，MEP波幅与其所对应的经颅磁刺激强度所组成的曲线称为募集曲线(recruitment curve，RC)，其斜率与被激活的皮质脊髓神经元数量相关[34]，反映了皮质内以及皮质运动传导通路中神经突触连接的效能和强度[35]。对受试者的初级运动皮层施加阳极tDCS，同时结合经颅磁刺激测量对侧第一背侧骨间肌(first dorsal interosseous，FDI)的MEP，发现阳极tDCS使其MEP幅值升高[16]，RC曲线的斜率增大，而阴极tDCS使得MEP幅值降低[36]，证明阳极tDCS能够增强初级运动皮层的兴奋性，阴极tDCS能够抑制其兴奋性。

此外，也有研究发现tDCS会引起局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)[37]、突触效率[38]以及神经营养因子表达的变化[39]。结合MRI成像的tDCS研究证实，在刺激结束后阳极tDCS能显著增加局部脑血流量，阴极tDCS则显著减少局部脑血流量[40]。Fritsch等证实阳极tDCS能够增强突触可塑性，改善运动技能学习[39]，同时促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达，抑制GABA(γ-氨基丁酸，是一种中枢神经系统的抑制性传递物质，能够降低神经元活性)的分泌[41-42]。

目前tACS的作用原理尚不明确，现有观点认为tACS以频率特异的方式，通过对神经元网络的同步/去同步来改变大脑振荡节律。一定频率的tACS能够调制神经元的放电频率，与之发生谐振效应。对受试者枕区施加alpha频段(8～13 Hz)的tACS后，发现其alpha频段的能量增加，且这种作用持续了至少30 min[43]。类似地，当对受试者施加10 Hz的tACS后，受试者的alpha频段能量峰值频率更接近10 Hz[44]。

2.2 刺激后效应

经颅电刺激结束之后，其对大脑皮层的效应不会立刻消失，而将保持一段时间，这种现象称为后效应(aftereffects)。后效应的持续时间受刺激类型、强度以及时程等因素的影响[17,45-47]。经过15～20 mintDCS作用后产生的后效应时间通常不少于30 min。重复性tDCS相对于单次tDCS的后效应持续时间更长。后效应的产生是因为tDCS促进了N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体激活以及BDNF的表达，从而增强了长时程增强效应(long-time potentiation，LTP)[39]。实验证明，对小鼠进行美沙芬(一种NMDA受体对抗药)处理后再施加经颅电刺激，刺激结束后不产生后效应[17,48-49]。对携带Val66Met基因的小鼠(BDNF分泌水平低于正常小鼠)施加tDCS，其后效应持续时间相对于正常小鼠缩短[50]。

目前对于tACS后效应的研究较少，其产生原因尚未得出明确结论。Neuling等证明，作用于顶叶皮层的1.5 mA、alpha频段tACS能够使得睁眼静息状态受试者的alpha波能量增强并至少持续30 min，同样的实验条件下，处于闭眼状态的受试者持续时间则少于30 min。该作者认为tACS的后效应持续时间与背景脑电的能量有关，睁眼状态的背景alpha频段脑电能量相较于闭眼状态更低，较低的背景alpha频段脑电能量状态下能够获得更长的后效应时间[51]。

3 经颅电刺激对卒中后运动功能康复的作用

突触可塑性与神经系统的发育、损伤后修复以及学习记忆等功能有着密切的联系。卒中后突触功能发生消极变化，如兴奋性降低、连接失控等，阻碍了患者运动功能的康复。因此，通过TES改善突触可塑性将有助于其运动功能的康复。阳极tDCS能够使神经元发生去极化，解除镁离子对NMDA受体通道的阻滞作用，从而使得钙离子进入突触后膜。钙离子是诱发LTP的初始信号，可促进神经递质的释放，调节突触可塑性。此外，阳极tDCS还能够促进BDNF的表达和分泌。卒中后BDNF的生成和释放能够为病灶周围的皮质神经提供再生环境，改善神经元的病理状态，调节突触传递效率和突触可塑性，从而促进卒中后的运动功能康复[52]。

在脑卒中慢性期，患者左右半球间经胼胝体的失衡状态是阻碍患侧半球皮层运动区功能重组的另一个原因[53]。健康人左右半球运动皮层神经元的兴奋性是平衡的，即处于激活状态的初级运动皮层通过胼胝体通路抑制对侧半球初级运动皮层的活性。脑卒中发生之后，患侧大脑半球的运动皮层对健侧大脑半球的半球间抑制作用减弱，导致脑卒中发病后健侧半球皮层活动过于活跃，而患侧半球皮层兴奋性减弱。调节卒中患者的大脑皮层兴奋性能够改善其运动训练表现[54]。

针对脑卒中患者运动障碍的成因及其恢复机制，目前主要有3种经颅电刺激模式。第一种是阳极tDCS刺激患侧半球，以提高其兴奋性。对健康被试进行阳极tDCS研究，其易化作用主要表现为运动速度(或反应时间)的改善或执行任务正确率的提高[55-56]。同样地，阳极tDCS作用于患侧半球的初级运动皮层能够改善轻微偏瘫脑卒中患者的手部运动功能，使其执行任务时间缩短，同时检测到的MEP幅值也有所升高[49]；作用于下肢运动皮层，可以使皮层兴奋性提高，MEP幅值升高，下肢的夹紧力增大[57-58]，最大伸膝长度短暂增加，证明阳极tDCS对中风偏瘫病人运动功能康复有潜在应用[59]。第二种是阴极tDCS刺激健侧半球，以抑制其兴奋性。阴极tDCS作用于脑卒中患者健侧半球的初级运动皮层能够显著减少患者完成JTT任务的时间，显著改善患者的上肢运动功能评分(upper extremity fugl-meyer，UEFM)和运动范围，同时健侧半球皮层兴奋性降低[60]。第三种是双极tDCS，即阳极刺激患侧半球，同时阴极刺激刺激健侧半球，以此来达到均衡左右半球皮层兴奋性的目的[18]。Fregni等发现对患者的初级运动皮层施加双极tDCS，JTT测试结果有了显著的改善[19]。

也有研究将tDCS和运动康复疗法相结合，治疗后患者的运动功能得到明显改善。阳极tDCS结合运动康复疗法与仅进行阳极tDCS相比，受试者的运动功能显著提高，由此证明运动康复疗法和tDCS结合能够更大程度上易化运动表现[61-62]。此外接受双极tDCS和运动康复疗法的患者相较于只进行运动康复疗法的患者，有更显著的运动功能改善，且后效应至少持续1周[63]。

脑卒中的康复效果受许多因素的影响，如患者的年龄、性别、利手情况，以及脑卒中的类型、病灶位置、病灶大小、卒中程度、缺血受损害的严重性等[63]。例如，患侧半球锥体束是否完整是影响tDCS作用效果的一个重要因素。将阴极tDCS作用于健侧半球之后，患侧半球锥体束完整的受试者的运动功能得到了显著改善，而锥体束受损不完整的受试者的运动功能并没有得到明显改善[64]。

由于脑卒中病灶的大小、位置等的不确定以及评判标准的不一致，经颅电刺激对于脑卒中患者的运动功能康复结果不尽相同，但是大部分研究都表明，经颅电刺激对于脑卒中患者的运动功能障碍具有一定的改善作用，且相对安全。

4 总结与展望

总之，TES是一种无创、安全的大脑活动调控手段，能够调节皮层兴奋性、突触可塑性以及个体行为学表现，对于亚急性以及慢性脑卒中患者的运动功能康复具有积极的作用，在科学研究以及临床治疗方面得到了广泛的应用，但是目前仍存在一些亟待解决的问题。首先，TES的神经机制尚不明确，大多研究成果来自于动物实验，是否适用人脑有待取证。其次，由于现有技术设备的限制，较难开展TES下的脑电信号分析，从而无法实时观察TES作用下大脑活动的变化。再次，目前大多数TES研究只针对大脑局部区域，而较少开展多个脑网络节点的联合刺激，导致TES调节全脑网络的理论基础与实验方法的欠缺。最后，由于无法计算出TES作用于靶区的精确计量，导致刺激效果因时因人而异，稳定性差。因此，解决以上问题将会更加有效地指导TES开展运动功能康复治疗。

[1] Ulam F, Shelton C, Richards L, et al. Cumulative effects of transcranial direct current stimulation on EEG oscillations and attention/working memory during subacute neurorehabilitation of traumatic brain injury[J]. Clinical Neurophysiology, 2015, 126(3): 486-496.

[2] Coffman BA, Clark VP, Parasuraman R. Battery powered thought: enhancement of attention, learning, and memory in healthy adults using transcranial direct current stimulation[J]. Neuroimage, 2014, 85: 895-908.

[3] Liebetanz D, Klinker F, Hering D, et al. Anticonvulsant Effects of Transcranial Direct-current Stimulation (tDCS) in the Rat Cortical Ramp Model of Focal Epilepsy[J]. Epilepsia, 2006, 47(7): 1216-1224.

[4] Auvichayapat N, Rotenberg A, Gersner R, et al. Transcranial direct current stimulation for treatment of refractory childhood focal epilepsy[J]. Brain Stimulation, 2013, 6(4): 696-700.

[5] Bennabi D, Nicolier M, Monnin J, et al. Pilot study of feasibility of the effect of treatment with tDCS in patients suffering from treatment-resistant depression treated with escitalopram[J]. Clinical Neurophysiology, 2015, 126(6): 1185-1189.

[6] Shiozawa P, da Silva ME, Cordeiro Q. Transcranial direct current stimulation for treating depression in a patient with right hemispheric dominance: a case study[J]. The journal of ECT, 2015, 31(3): 201-202.

[7] Shah-Basak PP, Norise C, Garcia G, et al. Individualized treatment with transcranial direct current stimulation in patients with chronic non-fluent aphasia due to stroke[J]. Frontiers in Human Neuroscience, 2015, 9: 201.

[8] Fridriksson J, Richardson J D, Baker J M, et al. Transcranial direct current stimulation improves naming reaction time in fluent aphasia a double-blind, sham-controlled study[J]. Stroke, 2011, 42(3): 819-821.

[9] Fagerlund AJ, Hansen OA, Aslaksen PM. Transcranial direct current stimulation as a treatment for patients with fibromyalgia: a randomized controlled trial[J]. Pain, 2015, 156(1): 62-71.

[10] Castillo-Saavedra L, Gebodh N, Bikson M, et al. Clinically effective treatment of fibromyalgia pain with high-definition transcranial direct current stimulation: phase II open-label dose optimization[J]. The Journal of Pain, 2016, 17(1): 14-26.

[11] den Uyl T E, Gladwin T E, Wiers R W. Transcranial direct current stimulation, implicit alcohol associations and craving[J]. Biological Psychology, 2015, 105: 37-42.

[12] da Silva MC, Conti CL, Klauss J, et al. Behavioral effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) induced dorsolateral prefrontal cortex plasticity in alcohol dependence[J]. Journal of Physiology-Paris, 2013, 107(6): 493-502.

[13] Wietschorke K, Lippold J, Jacob C, et al. Transcranial direct current stimulation of the prefrontal cortex reduces cue-reactivity in alcohol-dependent patients[J]. Journal of Neural Transmission, 2016, 123(10): 1173-1178.

[14] Hummel FC, Celnik P, Pascual-Leone A, et al. Controversy: noninvasive and invasive cortical stimulation show efficacy in treating stroke patients[J]. Brain Stimulation, 2008, 1(4): 370-382.

[15] Kwakkel G, Kollen BJ, van der Grond J, et al. Probability of regaining dexterity in the flaccid upper limb impact of severity of paresis and time since onset in acute stroke[J]. Stroke, 2003, 34(9): 2181-2186.

[16] Hummel F, Celnik P, Giraux P, et al. Effects of non-invasive cortical stimulation on skilled motor function in chronic stroke[J]. Brain, 2005, 128(3): 490-499.

[17] Nitsche MA, Seeber A, Frommann K, et al. Modulating parameters of excitability during and after transcranial direct current stimulation of the human motor cortex[J]. The Journal of Physiology, 2005, 568(1): 291-303.

[18] Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation[J]. The Journal of Physiology, 2000, 527(3): 633-639.

[19] Fregni F, Boggio P S, Mansur CG, et al. Transcranial direct current stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients[J]. Neuroreport, 2005, 16(14): 1551-1555.

[20] Ho K A, Taylor JL, Chew T, et al. The effect of transcranial direct current stimulation (tDCS) electrode size and current intensity on motor cortical excitability: evidence from single and repeated sessions[J]. Brain Stimulation, 2016, 9(1): 1-7.

[21] Murray LM, Edwards DJ, Ruffini G, et al. Intensity dependent effects of transcranial direct current stimulation on corticospinal excitability in chronic spinal cord injury[J]. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 2015, 96(4): S114-S121.

[22] Been G, Ngo T T, Miller S M, et al. The use of tDCS and CVS as methods of non-invasive brain stimulation[J]. Brain Research Reviews, 2007, 56(2): 346-361.

[23] Miranda PC, Lomarev M, Hallett M. Modeling the current distribution during transcranial direct current stimulation[J]. Clinical Neurophysiology, 2006, 117(7): 1623-1629.

[24] Barwood CHS, Murdoch BE, Whelan BM, et al. Improved language performance subsequent to low-frequency rTMS in patients with chronic non-fluent aphasia post-stroke[J]. European Journal of Neurology, 2011, 18(7): 935-943.

[25] De Ridder D, De Mulder G, Walsh V, et al. Magnetic and electrical stimulation of the auditory cortex for intractable tinnitus: case report[J]. Journal of Neurosurgery, 2004, 100(3): 560-564.

[26] Russo C, Souza Carneiro MI, Bolognini N, et al. Safety review of transcranial direct current stimulation in stroke[J]. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 2017, 20(3):215-222.

[27] McCreery DB, Agnew WF, Yuen TGH, et al. Charge density and charge per phase as cofactors in neural injury induced by electrical stimulation[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 1990, 37(10): 996-1001.

[28] Miranda PC, Faria P, Hallett M. What does the ratio of injected current to electrode area tell us about current density in the brain during tDCS?[J]. Clinical Neurophysiology, 2009, 120(6): 1183-1187.

[29] Kanai R, Chaieb L, Antal A, et al. Frequency-dependent electrical stimulation of the visual cortex[J]. Current Biology, 2008, 18(23): 1839-1843.

[30] Schwiedrzik C M. Retina or visual cortex? The site of phosphene induction by transcranial alternating current stimulation[J]. Frontiers in Integrative Neuroscience, 2009, 3: 6.

[31] Nitsche MA, Schauenburg A, Lang N, et al. Facilitation of implicit motor learning by weak transcranial direct current stimulation of the primary motor cortex in the human[J]. Journal of Cognitive Neuroscience, 2003, 15(4): 619-626.

[32] Monai H, Ohkura M, Tanaka M, et al. Calcium imaging reveals glial involvement in transcranial direct current stimulation-induced plasticity in mouse brain[J]. Nature Communications, 2016, 11100, 7.

[33] 杨远滨, 肖娜, 李梦瑶, 等. 经颅磁刺激与经颅直流电刺激的比较[J]. 中国康复理论与实践, 2011, 17(12): 1131-1135.

[34] 黄珺, 黄彬鉴. 运动诱发电位[J]. 国外医学: 物理医学与康复学分册, 2005, 25(2): 56-58.

[35] 刘浩, 贾延兵, 王旭豪, 等. 周围神经电刺激对脑卒中患者运动皮质兴奋性的影响[J]. 中国康复医学杂志, 2016, 31(8): 878-883.

[36] Ardolino G, Bossi B, Barbieri S, et al. Non-synaptic mechanisms underlie the after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain[J]. The Journal of Physiology, 2005, 568(2): 653-663.

[37] Zheng Xin, Mathys C, Alsop DC, et al. Modulating Regional Cerebral Blood Flow With Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)[J]. Neuroimage, 2009, 47(47):S173-S173.

[38] Barton-Rowledge L. Long term effects of transcranial direct current stimulation on NMDA receptor[J]. Alyssa Caparelli, 2016,1:116-123.

[39] Fritsch B, Reis J, Martinowich K, et al. Direct current stimulation promotes BDNF-dependent synaptic plasticity: potential implications for motor learning[J]. Neuron, 2010, 66(2): 198-204.

[40] Zheng Xin, Alsop DC, Schlaug G. Effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) on human regional cerebral blood flow[J]. Neuroimage, 2011, 58(1): 26-33.

[41] Kim S, Stephenson MC, Morris PG, et al. tDCS-induced alterations in GABA concentration within primary motor cortex predict motor learning and motor memory: A 7T magnetic resonance spectroscopy study[J]. Neuroimage, 2014, 99: 237-243.

[42] Stagg CJ, Bachtiar V, Johansen-Berg H. The role of GABA in human motor learning[J]. Current Biology, 2011, 21(6): 480-484.

[43] Zaehle T, Rach S, Herrmann CS. Transcranial alternating current stimulation enhances individual alpha activity in human EEG[J]. PLoS ONE, 2010, 5(11): e13766.

[44] Vossen A, Gross J, Thut G. Alpha power increase after transcranial alternating current stimulation at alpha frequency (α-tACS) reflects plastic changes rather than entrainment[J]. Brain Stimulation, 2015, 8(3): 499-508.

[45] Nitsche M A, Fricke K, Henschke U, et al. Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by transcranial direct current stimulation in humans[J]. The Journal of Physiology, 2003, 553(1): 293-301.

[46] Csifcsak G, Antal A, Hillers F, et al. Modulatory effects of transcranial direct current stimulation on laser-evoked potentials[J]. Pain Medicine, 2009, 10(1): 122-132.

[47] Liebetanz D, Fregni F, Monte-Silva KK, et al. After-effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) on cortical spreading depression[J]. Neuroscience Letters, 2006, 398(1): 85-90.

[48] Monte-Silva K, Kuo MF, Hessenthaler S, et al. Induction of late LTP-like plasticity in the human motor cortex by repeated non-invasive brain stimulation[J]. Brain Stimulation, 2013, 6(3): 424-432.

[49] Liebetanz D, Nitsche MA, Tergau F, et al. Pharmacological approach to the mechanisms of transcranial DC-stimulation-induced after-effects of human motor cortex excitability[J]. Brain, 2002, 125(10): 2238-2247.

[50] Monte-Silva K, Kuo MF, Liebetanz D, et al. Shaping the optimal repetition interval for cathodal transcranial direct current stimulation (tDCS)[J]. Journal of Neurophysiology, 2010, 103(4): 1735-1740.

[51] Neuling T, Rach S, Herrmann CS. Orchestrating neuronal networks: sustained after-effects of transcranial alternating current stimulation depend upon brain states[J]. Frontiers in Human Neuroscience, 2013, 7:161.

[52] 樊京京, 徐秦岚, 郭莉, 等. 经颅直流电刺激在脑卒中后康复的应用[J]. 临床神经病学杂志, 2016, 29(1): 76-77.

[53] 纪爱辉. 重复经颅磁刺激治疗对脑卒中患者运动功能及 MEP 的影响[D]. 济南：山东大学, 2014.

[54] Peters HT, Edwards DJ, Wortman-Jutt S, et al. Moving forward by stimulating the brain: transcranial direct current stimulation in post-stroke hemiparesis[J]. Frontiers in Human Neuroscience, 2016, 10:394.

[55] Pérez-Fernández C, Sánchez-Kuhn A, Cánovas R, et al. The effect of transcranial direct current stimulation (tDCS) over human motor function[C]//International Conference on Bioinformatics and Biomedical Engineering. Berlin: Springer International Publishing, 2016: 478-494.

[56] Cantarero G, Spampinato D, Reis J, et al. Cerebellar direct current stimulation enhances on-line motor skill acquisition through an effect on accuracy[J]. The Journal of Neuroscience, 2015, 35(7): 3285-3290.

[57] Jeffery DT, Norton JA, Roy FD, et al. Effects of transcranial direct current stimulation on the excitability of the leg motor cortex[J]. Experimental Brain Research, 2007, 182(2): 281-287.

[58] Tanaka S, Hanakawa T, Honda M, et al. Enhancement of pinch force in the lower leg by anodal transcranial direct current stimulation[J]. Experimental Brain Research, 2009, 196(3): 459-465.

[59] Tanaka S, Takeda K, Otaka Y, et al. Single session of transcranial direct current stimulation transiently increases knee extensor force in patients with hemiparetic stroke[J]. Neurorehabilitation and Neural Repair, 2011, 25(6): 565-569.

[60] Nair D, Renga V, Hamelin S, et al. Improving motor function in chronic stroke patients using simultaneous occupational therapy and tDCS[J]. Stroke, 2008, 39:542-542.

[61] Reis J, Fritsch B. Modulation of motor performance and motor learning by transcranial direct current stimulation[J]. Current Opinion in Neurology, 2011, 24(6): 590-596.

[62] Celnik P, Paik NJ, Vandermeeren Y, et al. Effects of combined peripheral nerve stimulation and brain polarization on performance of a motor sequence task after chronic stroke[J]. Stroke, 2009, 40(5): 1764-1771.

[63] Lindenberg R, Renga V, Zhu LL, et al. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients[J]. Neurology, 2010, 75(24): 2176-2184.

[64] Hummel FC, Voller B, Celnik P, et al. Effects of brain polarization on reaction times and pinch force in chronic stroke[J]. BMC Neuroscience, 2006, 7 (1):1-10.