以多粘菌素为基础联合用药治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的研究进展

范 冰，丛玉隆

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）广泛存在于自然界中，属于非发酵革兰阴性杆菌。AB作为医院感染的重要条件性致病菌，主要引起下呼吸道感染、血流感染、泌尿系统感染、腹腔感染等。最新的流行病学调查等研究表明，AB已成为医院内获得性肺炎的首位病原菌[1,2]。近年来，AB对临床常用抗生素的耐药率明显增加，对临床常用抗菌药物，如二代头孢、三代头孢、碳青霉烯类、氨基糖苷类和喹诺酮类的耐药率均高达70.0%以上，多数菌株为多重耐药（multidrug-resistant，MDR），甚至是广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）[1]。临床医师对于MDR、XDR的AB（MDR-AB、XDR-AB）感染面临着几乎无药可用的局面。

多粘菌素为阳离子肽类抗生素，早在20世纪50年代就已用于临床，后因肾毒性较强而被其他抗菌药替代；但是迫于耐药菌形式严峻，老药多粘菌素又重新回归，成为治疗包括MDR-AB在内的耐药革兰氏阴性菌感染的一线药物。体外研究发现，细菌暴露于多粘菌素后极易出现耐药；且目前的推荐剂量较难达到药代动力学目标值，而增大剂量又有加重不良反应的风险[3]。因此，研究者提倡多粘菌素联合用药治疗MDR-AB感染，既可增加多粘菌素抗菌活性，又在一定程度上延缓耐药发生[4]。本文以多粘菌素为基础联合用药治疗MDR-AB感染的动物实验和临床研究作一综述，以期为临床医师治疗此类感染提供参考。

1 联合碳青霉烯类

碳青霉烯类是治疗革兰氏阴性菌院内感染的有力武器，虽然MDR-AB几乎均对碳青霉烯类耐药，但多粘菌素与碳青霉烯类有很好的体外协同抗菌活性。体外研究的系统评价表明，多粘菌素联合碳青霉烯的总体协同率在80.0%以上，仅有7.1%的菌株出现拮抗作用，即使对多粘菌素耐药的菌株，协同率也达79.9%；且联合后的杀菌活性可由多粘菌素单药时的26.2%提升至71.8%[5]。在联合的碳青霉烯类中，多粘菌素与美罗培南和多利培南的协同率在85.0%左右，要高于与亚胺培南的协同率（66.8%）[5]。

Dinc等[6]评价了多利培南联合多粘菌素等对碳青霉烯耐药AB引起小鼠脓毒症的疗效，发现多利培南联合组的疗效优于单药组；小鼠腿部感染模型提示当菌株对美罗培南最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）≤32 mg/L时，多粘菌素联合美罗培南有协同抗菌作用，但当MIC较高时，协同作用并不明显，提示对碳青霉烯类高度耐药的菌株，多粘菌素联合碳青霉烯类的疗效可能欠佳[7]。

临床研究也提示多粘菌素联合碳青霉烯类对MDR-AB感染有效，Shield等[8]报道对于器官移植后感染MDR-AB的患者，多粘菌素单药治疗后40.0%（4/10）出现多粘菌素敏感性下降，而多粘菌素联合碳青霉烯类的治疗成功率为80.0%（4/5），且多粘菌素耐药性并未发生变化。一项大规模回顾性队列研究表明，多粘菌素联合碳青霉烯类治疗MDR-AB感染患者的28 d生存率为60.0%[9]；Chaari等[10]的研究表明，多粘菌素联合亚胺培南组的重症监护室（intensive care unit，ICU）生存率为73.7%。

2 联合利福平

利福平为半合成的利福霉素类抗菌药物，其作用机制为通过抑制细菌多聚酶的活性，阻止细菌信使核糖核酸（messenger ribonucleicacid，mRNA）的形成来阻断细菌蛋白的合成。自20世纪60年代被发现以来，利福平被广泛用来联合其他抗菌药物治疗结核分枝杆菌和革兰阳性球菌感染。最近，研究发现多粘菌素与利福平对MDR-AB有很好的体外协同抗菌作用，报道的协同率在50.0%～100.0%[5]。即使对多粘菌素耐药的菌株，利福平联合多粘菌素也可能有效，协同率在44.0%～69.0%[5]。Lee等[11]使用体外药动/药效学模型模拟人体药物代谢特点，设定多粘菌素最高药物浓度（maximum concentration，Cmax）为 2 mg/L，利福平Cmax为5 mg/L时，不论对多粘菌素敏感还是耐药的菌株，两药联合的均有协同抗菌效应。

Song等[12]通过MDR-AB感染的小鼠肺炎模型发现利福平单药对MDR-AB疗效较差，利福平联合碳青霉烯类或多粘菌素疗效较好，小鼠大腿感染模型也提示多粘菌素联合利福平是治疗MDR-AB感染的有效组合之一[7]，但Montero等[13]的小鼠肺炎模型表明，多粘菌素联合利福平疗效与利福平单药类似。

Petrosillo等[14]率先回顾性评价了多粘菌素联合利福平治疗14例机械通气感染MDR-AB肺炎患者的疗效，发现9例达到微生物清除，7例得到治愈。另一项回顾性研究纳入了29例MDR-AB感染患者，多粘菌素联合利福平的临床有效率和微生物清除率均为76.0%，感染相关的总体病死率仅为21.0%，且在治疗过程中并未出现多粘菌素或利福平耐药发生[15]。但Aydemir等[16]的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）发现，在临床有效率、微生物清除率、影像学改善等方面，多粘菌素单药组与联合利福平组间并无明显统计学差异。最值得关注的是Durante-Mangoni等[17]发表于2013年的多中心RCT研究，共纳入210例仅对多粘菌素敏感的重症MDR-AB感染患者，大部分患者为肺部感染。该研究发现多粘菌素单药组与联合利福平组的30 d感染相关病死率无统计学差异，但两组间的微生物清除率有统计学差异，联合用药组为60.0%，单药组仅为44.8%[17]。虽然该研究样本量较大，设计相对合理，但在多粘菌素单药组中，并非仅用多粘菌素单一药物治疗，多数患者还联合使用了碳青霉烯类、替加环素等药物，故多粘菌素联合利福平对MDR-AB感染的疗效尚需更合理的RCT加以证实。

3 联合糖肽类等仅对革兰氏阳性菌有抗菌活性的药物

万古霉素等糖肽类、达托霉素等环脂肽类、利奈唑胺及夫西地酸在临床上主要用来治疗革兰氏阳性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的全身各处感染。最近，研究发现此类仅对革兰氏阳性菌有抗菌活性的药物可增强多粘菌素对革兰氏阴性菌的作用，机制可能在于多粘菌素破坏了细菌外膜结构，使大分子的水溶性药物如万古霉素、达托霉素等可以进入细菌内，干扰细菌细胞壁合成，达到强强联合的杀菌效果。

Gordon等[18]最先发现多粘菌素与糖肽类对MDRAB有很好的协同抗菌活性：万古霉素单药对AB有抗菌活性的浓度为≥256 mg/L，当联合多粘菌素时，其MIC可降至0.016～48.000 mg/L；随后多项研究又证实多粘菌素与替考拉宁、达托霉素、特拉万星、利奈唑胺、夫西地酸等有协同抗菌作用，协同率接近100.0%[19]。但对多粘菌素耐药的菌株，此组合的协同率低于25.0%[5]，表明协同性的产生主要依赖于多粘菌素破坏细菌外膜的独特抗菌机制。

体内大蜡螟模型也证实了体外研究结果，与多粘菌素单药相比，联合糖肽类、利奈唑胺等可明显提高大蜡螟的生存率（多粘菌素单药组为48.0%，多粘菌素联合万古霉素组为90.0%）[19]。小鼠腿部感染模型也提示，多粘菌素联合夫西地酸组的细菌量下降程度显著优于多粘菌素单药组[7]。

虽然许多体外和动物实验证明此组合对MDRAB感染可能有效，但抗革兰氏阳性菌药物如万古霉素、利奈唑胺等也有较强肾毒性，与多粘菌素联合应用时肾毒性发生率可能会更高。截至目前，多粘菌素联合糖肽类等治疗MDR-AB感染的临床研究并不多。一项仅纳入57例患者的回顾性研究表明，联合用药组并未降低ICU中MDR-AB感染者的28 d病死率，但联合用药组的肾毒性发生率显著高于多粘菌素单药组[20]。另一项纳入184例患者的较大规模的回顾性队列研究也表明，两组间的30 d病死率并无统计学差异，但Cox回归分析表明联合用药是30 d生存的保护因素，且两组间的肾毒性等不良反应发生率并无统计学差异[21]。

4 联合舒巴坦

舒巴坦属于β-内酰胺酶抑制剂，其本身对绝大多数细菌并无抗菌活性，但研究发现较高浓度的舒巴坦可抑制AB的生长[22,23]。临床研究也证实舒巴坦是治疗MDR-AB感染的有效药物之一，《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》建议可使用舒巴坦联合其他抗菌药物治疗此类感染[24]。文献[5]评价了多粘菌素联合舒巴坦对MDR-AB的体外抗菌活性，发现总体协同率为70.8%（44.5%～88.0%）。另一项研究评价了多粘菌素联合多利培南及舒巴坦的三药联合的协同性，发现舒巴坦可增强多粘菌素联合多利培南的疗效[25]。但是Dinc等[26]的动物实验提示舒巴坦并不能增强多粘菌素治疗MDR-AB感染脓毒症小鼠的疗效，小鼠腿部感染模型也发现多粘菌素联合舒巴坦疗效并不优于单药[7]。一项临床回顾性研究评价了多粘菌素联合舒巴坦对MDR-AB感染的疗效，纳入的93例患者的28 d病死率为35.0%，平均住院天数为39 d，此组合的疗效与多粘菌素联合替加环素或碳青霉烯类无明显统计学差异[9]。有限的动物体内研究提示多粘菌素与舒巴坦的协同作用与体外药敏实验差异较大，此组合是否可用于治疗MDR-AB感染值得进一步探究。

5 联合四环素类及替加环素

四环素类抗生素主要通过与细菌核糖体的30 s亚基结合，抑制蛋白质的合成来发挥抗菌作用；米诺环素及其衍生物替加环素（属甘氨酰环类）均对MDRAB有较好抗菌活性。针对体外研究的系统评价提示多粘菌素联合替加环素的协同率为33.1%～50.5%，拮抗率为9.1%[5]。Bowers等[27]用体外药动/药效学模型评价了多粘菌素联合米诺环素对4株MDR-AB的抗菌活性，其中对2株细菌表现为协同抗菌作用，但动物感染模型结果显示对1株细菌表现为协同抗菌作用；Yang等[28]的小鼠肺炎模型提示米诺环素联合多粘菌素较单药相比可显著提升小鼠的生存率和降低肺内细菌量。Yilmaz等[29]测定了多粘菌素联合替加环素对一株MDR-AB引起的大鼠肺炎疗效，发现多粘菌素与替加环素并无协同作用；采用小鼠感染模型的研究也发现，对大多数菌株而言，多粘菌素与替加环素联合并不优于多粘菌素单用[7]。

Khawcharoenporn等[9]回顾性研究提示，在166例使用多粘菌素联合用药治疗XDR-AB感染的患者中，43例使用多粘菌素联合替加环素方案，其28 d病死率为47.0%，平均住院天数为39 d，与多粘菌素联合舒巴坦或碳青霉烯类的疗效类似。另2项研究比较了多粘菌素联合替加环素方案与多粘菌素联合碳青霉烯类治疗MDR-AB感染的疗效，表明两种方案的病死率并无统计学差异[10,30]，但有研究提示，当替加环素的MIC≥2 mg/L时，联合替加环素方案的病死率显著高于联合碳青霉烯类方案[30-32]。

6 联合其他抗菌药物

体外研究报道多粘菌素与头孢曲松、左氧氟沙星、部分氨基糖苷类如阿米卡星、庆大霉素等也有一定的协同作用，如多粘菌素联合头孢曲松对两药均敏感AB的总体协同率可达83.5%，多粘菌素联合左氧氟沙星的协同率为80.0%（4/5）。但报道这些组合的研究菌株数较少，缺乏相关体内研究，且MDR-AB往往对这几种药物高度耐药，联合效果可能并不理想。

目前对MDR-AB有效的临床可用抗菌药物非常有限，如何选择合理有效方案控制和成功治疗MDRAB院内感染已成为重大的公共卫生问题。虽然多粘菌素对MDR-AB有较高的敏感率，但长期应用必然会同其他抗菌药物一样，耐药率逐渐上升；联合用药在一定程度上可起到增强疗效、减缓耐药的作用。现有的体内外研究提示多粘菌素与利福平、糖肽类等仅对革兰氏阳性菌有抗菌活性的药物、四环素类及其衍生物均有较好的协同抗MDR-AB活性作用，但目前临床研究以回顾性的队列研究为主，且样本量较少，尚需大规模的多中心随机对照研究证实不同联合用药组合的有效性。