存在溶栓禁忌证的肺血栓栓塞症患者治疗策略分析

杜昌，余剑波，朱继红

肺血栓栓塞症（PTE）是来自静脉系统或右心室的血栓阻塞肺动脉系统为病因的一组疾病或临床综合征的总称，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征。PTE是静脉血栓栓塞症（VTE）最严重的临床表现，是VTE发病、住院、死亡的主要原因。PTE常见的继发性高危因素有手术、创伤、下肢骨折、制动、脑卒中瘫痪、妊娠、产褥期等。积极的溶栓治疗是成功抢救PTE的关键，可迅速降低肺动脉压，改善右心室功能，提高早期生存率［1］。但部分PTE高危因素亦为溶栓禁忌证，可能加重溶栓过程中的出血风险，治疗存在矛盾，并且，目前对再灌注治疗的方式、方法并无指南及专家共识支持，为临床决策带来困扰，有可能延误治疗的最佳时机导致患者病情迅速恶化而死亡。本研究对确诊的存在溶栓禁忌证并进行溶栓治疗的PTE患者进行回顾性分析，初步探讨PTE患者存在溶栓禁忌证时的急诊治疗策略。

1 病例简介

1.1 研究对象 选取2008年6月—2016年6月在北京大学人民医院急诊科确诊的存在溶栓禁忌证并进行溶栓治疗的PTE患者共10例，其中男4例，女6例；年龄26～81岁。PTE发生前均存在并存疾病，其中胸腹部大手术后4例，急性脑梗死2例，蛛网膜下腔出血2例（其中1例因车祸同时合并多发骨折及开放性眼创伤），剖宫产术后1例，活动性阴道出血1例。除活动性阴道出血患者外，其余9例均有病后卧床制动病史（7～20 d）。活动性阴道出血患者口服炔诺酮治疗。PTE患者临床特征见表1。

表1 10例存在溶栓禁忌证的患者临床特征Table 1 Clinical features of 10 cases of PTE with controversies around thrombolytic therapy

1.2 发病时间 急性脑梗死及蛛网膜下腔出血患者于原发病后7～20 d发病，胸腹部大手术患者在术后7～25 d发病，剖宫产患者于术后7 d发病，活动性阴道出血患者口服炔诺酮治疗3个月后发病、急性加重14 d。

1.3 临床表现 10例患者均有胸闷或喘憋、呼吸困难、心动过速，9例患者存在心悸，2例患者伴有大汗、发绀。3例病程中存在晕厥，其中1例以晕厥为首发表现。其他症状有发热、咳嗽、咳痰、乏力等。

1.4 生命体征 5例存在低血压，收缩压70～90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压30～60 mm Hg，其中4例存在休克。10例心率均≥100次/min，3例休克患者心率≥130次/min。8例呼吸频率>20次/min。3例休克患者血氧饱和度70%～75%，其余患者指氧饱和度88%～95%。

1.5 实验室检查 心电图显示，10例均为快速心律失常，其中9例为窦性心动过速，1例为快速心房颤动。6例存在SⅠQⅢTⅢ表现，其中3例为新出现。4例出现V1～V3导联T波倒置。2例表现为新发完全性右束支传导阻滞。

9例患者动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜35 mm Hg，3例动脉血氧分压（PaO2）＜60 mm Hg。5例脑钠肽（BNP）>100 ng/L，2例肌钙蛋白I（cTnI）>0.03 μg/L。10例患者D-二聚体>500 μg/L，其中2例蛛网膜下腔出血患者及1例急性脑梗死患者发病时D-二聚体较因原发病入院基础值升高。

5例患者溶栓前行床旁超声心动图检查，均提示右心室扩大及肺动脉高压，其中3例溶栓后复查未见明显异常，1例仍有右心室扩大但肺动脉压恢复正常，1例治疗后死亡未复查。2例仅溶栓后超声心动图未见右心室负荷过重表现，1例为外院超声心动图提示轻度肺动脉高压。

1.6 诊断 10例患者均应用Wells评分及改良Geneva评分进行PTE临床可能性评估，4例提示高度可能，6例提示中度可能。8例溶栓前经CT肺血管造影确诊。2例因生命体征无法支持检查，经血气分析、床旁超声心动图、心电图、D-二聚体结合临床评分诊断。除1例治疗后死亡未检查外，其余9例患者溶栓后均复查CT肺血管造影，其中5例血栓消失，4例肺动脉仍有血栓存在，但较前减少。

1.7 治疗方案 8例患者给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓，其中5例因出血风险高给予rtPA 50 mg静脉泵入3 h，其余3例rtPA 50 mg静脉泵入2 h。1例蛛网膜下腔出血患者给予经皮导管介入治疗，给予rtPA 50 mg局部溶栓并碎栓、吸栓。1例剖宫产术后患者给予尿激酶150万U，2 h静脉泵入溶栓。4例患者接受二次溶栓，其中2例为rtPA静脉溶栓，2例介入溶栓。

1.8 疗效 9例溶栓后临床症状、生命体征、血气分析、D-二聚体、心电图、超声心动图及CT肺血管造影均提示不同程度好转，表现为血压回升、心率下降、呼吸频率下降、指氧饱和度上升。溶栓后即刻复查D-二聚体均较前显著升高，其中2例>90 000 μg/L。3例溶栓前心电图新发SⅠQⅢTⅢ表现的患者溶栓后消失，1例原有SⅠ波幅减小。2例V1～V3导联T波倒置溶栓后恢复直立。2例完全性右束支传导阻滞表现者溶栓后消失。复查超声心动图1例仍有右心室扩大但肺动脉压恢复正常，其余未见右心室负荷过重表现。1例蛛网膜下腔出血患者溶栓过程中突发血压升高，抢救无效死亡。

1.9 并发症 活动性阴道出血患者溶栓1 h左右因出血量增多，请妇科会诊宫腔内置入Foley氏尿管压迫止血后，继续溶栓治疗，阴道出血情况缓解。1例蛛网膜下腔出血患者溶栓过程中突发血压升高死亡，因家属拒绝尸体解剖，推断脑出血加重导致死亡可能。其余患者未见出血不良反应。溶栓后均给予正规抗凝治疗。9例患者病情平稳后出院，1例抢救无效死亡。

2 讨论

PTE是我国常见的心血管系统疾病，也是西方国家常见的3大致死性心血管疾病之一［2］。急诊科收治的PTE患者常情况复杂、病情凶险，需急诊医师在临床诊断和治疗方式、方法选择上更注重时效性及准确性，力求快速诊断和早期治疗。

临床确诊PTE最常用的手段为CT肺动脉造影，可明确栓塞位置及通过右心室与左心室短轴直径比值评估右心室功能［3］。而血气分析、心电图、D-二聚体、心肌酶谱、超声心动图均可作为PTE初步筛查手段，且可方便快捷在床旁获得。随着对PTE病理生理学及流行病学研究的不断深入，如完全性右束支传导阻滞、cTnI、BNP、超声心动图Tei指数等均可反映右心室功能障碍［4］。Wells评分及改良Geneva评分是具有较高灵敏度和特异度的临床诊断PTE评分系统，联合D-二聚体、超声心动图等可提高PTE诊断的效率，减少不必要的医疗资源浪费和可能带来的创伤［5-7］。本研究中，10例根据实验室检查结合临床评分临床判断为PTE的患者，除1例死亡外，其余均经CT肺血管造影确诊。2014年欧洲心脏病学会急性PTE诊断和管理指南根据PTE患者院内发生的早期死亡风险或30 d病死率，将急性PTE发生的严重程度进行临床分级，存在休克或持续动脉低血压者为高危PTE，是可迅速致死的危险状态，休克或低血压常提示病情危重［7］。对于此类患者首选床旁超声心动图检查，如急性PTE引起患者血流动力学失代偿改变，超声可发现急性肺动脉高压和右心室功能不全表现［7］。本研究中患者1、2、3、6、8溶栓前床旁超声心动图检查发现右心室高负荷过重表现，其中合并低血压和休克的患者1、2、3表现尤为明显。

PTE引起右心室后负荷压力增高，右心室扩张，使右心室耗氧量及收缩性下降，导致右心室输出量下降和左心室前负荷下降，引起体循环低血压、右心室氧供下降，最终导致心源性休克而引起死亡。抗凝治疗是PTE最基本的治疗，其目的是预防早期死亡、复发或致命性VTE。但2014年欧洲心脏病学会指南［7］及2015年急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识［8］均指出，与单独肝素抗凝治疗相比，溶栓治疗可更快恢复血流灌注，早期解除肺血管的阻塞，使肺动脉压力和阻力快速下降，同时改善右心室功能。多项随机临床试验证实，溶栓治疗可改善患者早期生存率［9-11］。存在休克或低血压的高危PTE患者立即进行溶栓治疗目前已无争议，WAN等［12］通过Meta分析显示，对血流动力学不稳定的高危PTE患者溶栓治疗效果优于抗凝。国内有文献回顾性分析溶栓与抗凝治疗的解剖学大面积急性肺栓塞患者疗效及出血风险，发现溶栓治疗效果优于抗凝治疗，且不增加出血风险［13］。对于极度不稳定患者一旦超声心动图发现右心室功能不全，应立即开始再灌注治疗，无需进一步检查。对于中危PTE患者溶栓治疗同样能获得收益［14-15］。

溶栓治疗争议的焦点在于急诊就诊的PTE患者病情复杂，并存疾病多，常存在各种手术后、创伤、骨折、急性脑卒中、产褥期等溶栓治疗禁忌证的高危因素，有可能加重溶栓过程中的出血风险，治疗上存在很大矛盾。本研究10例患者中，患者1～5均属于高危合并低血压或休克，患者6～10为双肺动脉主干栓塞，均符合溶栓治疗适应证。但患者1、6为6个月内缺血性脑卒中，溶栓可能引起颅内出血；患者2、3为出血性脑卒中，且患者2合并严重创伤，溶栓可能加重颅内出血；患者4、8、9、10为2周内手术，可能导致重要脏器致命性出血；患者5为3周内手术，且经历创伤性复苏，可能导致重要脏器致命性出血；患者7为活动性出血，可能导致重要脏器致命性出血。对于此类情况下治疗策略选择，国内外缺少大规模临床试验及大样本量研究，且尚无指南或专家共识支持，给临床决策带来很大困扰，有可能延误治疗的最佳时机导致患者病情迅速恶化直至死亡。临床医师和患者家属多因出血风险而拒绝溶栓治疗，周倩云等［16］对2001—2010年北京大学人民医院外科术后PTE患者51例统计显示，仅3例接受静脉溶栓，3例接受介入治疗。首先，指南中明确提出，高危PTE患者危及生命时绝对禁忌证可变为相对禁忌证［7］。其次，溶栓引起手术切口及穿刺点发生皮出血已成共识，但出血范围有限，可给予局部压迫止血，除非发生致命性出血［17］；同时，大量文献显示，术后PTE患者溶栓后发生致命性出血的概率并不高［16-22］，有文献认为减少药物用量，适当延长用药时间，预防出血等，可降低溶栓后出血风险［18］。本组6例术后PTE患者溶栓后并未出现致命性出血，国内有文献报道，脑出血合并DVT患者溶栓治疗［19］及脑出血合并PTE患者溶栓治疗［20］取得良好效果。本组10例患者中，8例患者溶栓治疗后无任何出血并发症，且其中患者1、5、6接受两次溶栓治疗亦未出现出血并发症。患者7阴道出血患者经专科干预后出血缓解，仍完成溶栓治疗，且接受二次溶栓后无出血加重情况。患者3溶栓过程中生命体征一度趋于好转，但突发血压升高，意识丧失，双侧瞳孔不等大，抢救无效死亡，推断与颅内出血加重导致脑疝有关。

关于溶栓方法的选择，静脉溶栓是病情危重、转运风险大的患者唯一方法，但全身用药势必增加出血风险，因此用药剂量及用药时间的选择尤为重要。指南推荐rtPA溶栓常规剂量为100 mg治疗2 h［7］。我国专家共识推荐50～100 mg持续静脉滴注2 h［8］。有研究给予大手术后PTE患者常规剂量溶栓治疗，虽缺氧症状较快改善，但出现大出血并导致死亡，而给予半量溶栓治疗的患者缺氧症状也能得到改善，且出血风险更小，患者恢复良好，故认为小剂量溶栓安全有效［21-23］。本研究8例患者采用rtPA 50 mg治疗3 h方案，患者1、2、4、8溶栓后复查床旁超声心动图右心室扩大及肺动脉高压较前缓解，患者6溶栓后复查仍有右心室扩大，但肺动脉高压缓解，患者5、7仅溶栓后复查未见右心室负荷过重表现。因此，通过减少溶栓药物剂量、延长给药时间等缓和给药方法的治疗策略安全有效。

全身静脉溶栓与介入治疗局部溶栓的优劣亦存在争议，2008年美国胸科医师学会因介入治疗操作风险高而不推荐经皮导管内溶栓［24］。但介入治疗用药剂量小，不良反应少。傅军等［25］回顾分析北京大学第三医院94例高危PTE接受介入治疗患者的临床资料，表明介入治疗可快速有效改善高危PTE患者预后，可转运的患者可行经皮导管介入治疗。本组患者2、3均为出血性脑卒中，患者2选择介入治疗效果良好，治疗后复查超声心动图未见负荷过重表现；患者3选择全身静脉溶栓，可能由于颅内出血加重而死亡。

PTE尤其是高危患者常病情凶险，急诊医师不应过分依赖CT肺血管造影，应充分利用便捷的床旁检查结合临床评分系统做出快速准确的判断；对于临床诊断明确的高危PTE患者，尤其是有明确急性肺动脉高压和右心室功能受累患者，即使存在溶栓禁忌证，也应强调以降低肺动脉压和改善右心室功能为急诊治疗的核心，结合临床情况对患者进行综合评价，选择以溶栓为首要治疗措施的积极治疗方案。

作者贡献：杜昌进行文章的构思与设计、文献/资料收集和整理，撰写论文，对文章整体负责，并监督管理；杜昌、余剑波进行文章的可行性分析；余剑波进行论文的修订；朱继红负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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