胎球蛋白A与血管钙化的相关性研究

血管钙化是高血压、血管老化、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病等疾病普遍存在的病理改变,是心血管疾病高发病率和高死亡率的重要因素之一;亦是动脉粥样硬化心血管事件、外周血管病发生的重要危险因子。胎球蛋白A(fetuin-A, FA)是一种主要在肝脏合成并分泌的糖蛋白,广泛存在于血液循环中并发挥多种生物学功能。近年来,有关FA与血管钙化的相关性研究屡见不鲜,现就相关研究进展综述如下。

1 FA与血管钙化生物学特性

FA在人体的类似物为α2-Heremans-Schmid糖蛋白(AHSG),是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员。1944年,由Pederson 等[1]在牛胎血清中首次分离并命名。随后,陆续在羊、猪、牛、人以及啮齿类动物体内发现其同源血浆蛋白。FA可发挥多种生物学功能:通过形成高分子量矿化胎球蛋白复合物(FMC)[由AHSG(80%)、基质G1a蛋白(MGP)(2%)和含钙磷酸盐矿物(18%)组成]抑制磷酸钙沉淀[2];通过被血管平滑肌细胞(VSMC)局部摄取并释放至基质囊泡抑制矿化核心的形成,进而抑制细胞凋亡;通过阻断转化生长因子(TGF)的信号转导抑制TGF和骨形成蛋白-2(BMP-2)的促钙化作用;除此以外,FA还参与抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性及一些蛋白酶抑制活动,调节钙代谢和骨生成等重要功能活动[3]。血管钙化是血管壁的异位钙化,血管钙化促进与抑制因素之间的失衡是其发生与发展的重要环节,是高血压、血管老化、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病等疾病普遍存在的病理改变。以往认为血管钙化是磷酸钙结晶单纯的被动沉积于血管壁的退化过程,随后一系列研究证实,血管钙化是一个主动的、可高度调控的、与骨发育形成过程类似的复杂的生物学过程。其发生的中心环节是在炎症因子、代谢、骨形成等多种诱导因素作用下,VSMC向具有合成和分泌功能的成骨样细胞的分化。目前,参与血管钙化的发生机制主要有以下四种[5-6]: (1)Ⅰ型胶原、骨钙素、骨形态发生蛋白、核因子α-κB(NF-κB)受体活化因子及其配体以及骨保护素等因子促进VSMC向骨样表型的转化;(2)VSMC凋亡或坏死后的降解产物参与VSMC钙化环节;(3)骨保护素、骨桥蛋白、无机焦磷酸盐、γ-羧基谷氨酸基质蛋白、FA等钙化抑制因子功能丧失或水平降低,BMP-2、碱性磷酸酶(ALP)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate,IS),成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF 23)与Klotho等钙化促进因子水平升高;(4)相关炎性因子的作用。

2 FA对钙化的影响

研究证实,人体内存在一种抑制血管钙化的保护机制,FA作为细胞外钙调节蛋白,在晶体形成初期,通过与磷酸钙晶体结合的方式,从而抑制晶体形成和矿物沉积,其抑制磷酸钙沉淀的作用占体内总抑制作用的50%以上,是防止磷酸钙沉淀最有效的抑制剂[2,8]。动物实验研究发现,同正常对照组比较,FA基因敲除小鼠模型中呈现多处软组织严重的异位钙化,证实FA在抑制磷酸钙沉积中发挥着重要的作用[9]。随后,许多研究者就FA与血清钙、磷之间的关系进行了分析,Reynolds等[10]研究证实了FA通过抑制细胞外钙、磷浓度增加进而抑制VSMC钙化并呈剂量依赖性。Price等[11]在高钙培养基中加入胶原蛋白,此胶原蛋白只准许磷灰石晶体进入,而大于40 kDa的FA则不能进入,结果发现有FA存在的位置只有胶原蛋白生长,而无磷灰石晶体,证实了FA抑制钙磷沉积的作用。Pertosa等[12]发现血液透析受试者,当体内FA水平增加时,其钙-磷含量明显降低,表明FA水平与钙-磷含量之间存在负相关关系。Mori等[13]进行的研究亦证实FA水平与颈总动脉钙化有关,FA水平持续下降是加速心血管钙化进展的原因之一。国内亦有研究报道,血清FA在血液透析病人中的水平要明显低于正常人,应用X线检测的大、中、小动脉钙化积分与血清FA水平之间也呈现出明显相关性,证实FA在抑制透析病人血管钙化方面发挥了重要作用[14]。Hermans等[15]研究发现,低血清FA水平可导致终末期肾脏疾病病人血管钙化等心血管疾病的发生风险增加。此外,Schoppet等[16]在STRAMBO研究中证实低血清FA水平增加了腹主动脉发生钙化的概率。Kirkpantur等[17]检测终末期肾病维持性血液透析病人的血清FA水平和冠状动脉钙化情况,发现维持性血液透析病人的冠状动脉斑块体积明显高于对照组,且血清FA水平与冠状动脉钙化呈负相关。FA每上升0.01 g/L,瓣膜钙化的风险下降6%。

3 影响FA水平的因素

FA的确切作用机制仍然处于假设阶段,可能与慢性炎症相关,FA具有抵消促炎细胞因子产生的抗炎性作用。同结合珠蛋白一样,FA是一个负性急性反应蛋白,即与健康和年轻人450～600 mg/L正常水平相比,在炎症反应中其血清浓度降低。在Nurses’ Health研究中,当C反应蛋白(CRP)水平升高时,FA水平会与心血管风险相关联。而在那些低CRP水平的受试者中,就看不到这种关联,这也表明了FA和炎症之间的相互作用[18]。此外,在银屑病病人中检测到血清FA水平比正常人较低,证实了炎症与FA水平呈负相关[19]。伴有系统性红斑狼疮的病人,FA水平下降,证实了FA水平同血管并发症和炎症生物标记呈负相关[20]。另一些数据显示基质金属蛋白酶(MMP)-7和MMP-3也会影响FA抑制体外羟磷灰石形成的能力[21]。心血管健康研究中发现，血清FA水平同骨矿物质密度(BMD)之间存在正相关,然而没有证据表明FA水平降低会增加骨折发生的风险。而Chen等[22]证实在一定范围内,血清中FA水平越高,透析病人发生骨折的概率越低。也有报道证实低血清FA水平和血管钙化风险均会增加透析病人发生骨折的风险。Kirkpantur等[17]发现,血液透析病人体内血清FA水平与桡骨、股骨颈以及大转子BMD密切相关,以上研究表明血清FA水平可以预测BMD。最近的一项调查显示，糖尿病病人FA水平同HOMA-胰岛素抵抗指数、颈动脉内中膜厚度、甘油三酯、空腹血浆葡萄糖以及2 h葡萄糖负荷后血糖呈负相关,表明伴有颈动脉疾病的糖尿病病人,血清FA水平可作为预防糖尿病血管并发症的一个早期标志物[23]。

4 血管钙化的治疗学研究现状

不仅年龄、高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症等传统因素可以导致病人血管钙化的发生,钙磷代谢紊乱、慢性炎症、肾脏内分泌功能紊乱等非传统因素也可导致血管钙化的发生。血管钙化病因复杂,目前尚无切实有效的治疗方法,但对血管钙化疾病的形成机制和相关危险因素的研究,为抑制血管钙化的发生或延缓血管钙化的进展提供了很多潜在的干预治疗靶点。鉴于AHSG在抑制血管钙化中的重要作用,在未来的临床实践中,理论上外源性地补充AHSG,可能具有一定的治疗和预防价值。有研究报道使用某些不含钙的磷结合剂，如盐酸司维拉姆可达到这一目的。而阿尔法骨化醇,维生素D类似物可提高慢性血液透析病人中FA的浓度[24]。ω-3脂肪酸也可以增加FA水平,可能由维生素D活化所致[25]。在目前所有能够阻止动脉钙化进展的药物中,他汀类可能是最有潜能的药物,可以抑制成骨细胞的分化和细胞骨化,并抑制体内巨噬细胞浸润和骨发生。也有研究表明,同健康对照组比较,6个月的他汀治疗会进一步降低冠状动脉性心脏病病人血清中FA的浓度[26],目前对其确切机制尚不清楚,推测可能与FA具有硬化因素或作为抗炎剂的双重功效有关。前文论述FA与炎症密切相关,而炎症状态与营养状况相互影响,表明了血液透析病人血FA浓度可能受到自身营养状况影响。控制磷酸盐摄入是治疗慢性肾脏病病人高磷血症的关键,在尿毒症老鼠的实验模型中,低蛋白饮食包括低磷,将会因为血清FA水平降低以及血清磷酸钙水平升高进而导致血管钙化的发生[27]。

5 展望

血管钙化是亟待解决的健康杀手,然而,至今仍没有明确可行的治疗方法缓解或者预防血管钙化的发生发展。FA能否作为某些疾病的预测因子以及加强其抑制血管钙化的能力是今后日益关注的研究焦点。这也要求进一步明确FA在机体代谢调节中发挥作用的机制,是否可以靶向治疗,可否通过FA逆转血管钙化,以及如何有效地调节血清中FA的浓度,为后续的研究工作指明了方向。

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