肝脏疾病影像学诊断技术新进展

汪登斌

作者单位：200092上海市上海交通大学医学院附属新华医院放射科

目前，肝活检组织病理学检查是诊断肝脏病变的金标准，是明确病灶性质、确定肿瘤分化程度、评估弥漫性肝病，如脂肪变、炎症、铁沉积和纤维化程度的主要依据。但该方法系有创性、取材具有局限性、术后可能的并发症等而导致患者依从性差，不适合在长期疗效监测和新药研发试验中重复使用。相对而言，影像学诊断技术具有无创、患者依从性好、检查时间短、检查范围广等优势，具有多种成像模态可供选择，能够从不同角度反映疾病的组织学特点。近年来，影像学新技术的快速发展及其在肝病疾病诊断中不断被应用，为肝病的诊断、鉴别诊断、疗效监测和新药研发评估提供了更多新的选择。

1 超声成像新技术研究进展

1.1 超声造影 超声造影成像技术是应用微泡的非线性声学效应来进一步提高灰阶成像的空间分辨率和对比分辨率，使得实时动态观察肝脏局灶性病变的血流动力学表现成为可能。随着超声造影剂及成像技术的快速发展，关于肝脏超声造影的研究及应用逐渐增多。该技术的应用提高了对肝脏局灶性病变的检出和描述方法。尽管在部分医疗机构，超声造影已作为动态增强（dynamic contrast enhanced，DCE）计算机断层摄影(computed tomography，CT)和DCE 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的替代方法，但总体而言，对超声造影在肝脏疾病诊断方面的应用价值仍处在较为初级的探讨阶段，还有待更多的研究证实。

1.2 超声弹性成像 弹性成像是通过定量或半定量测量剪切波在肝内传导或位移情况，间接反映肝脏硬度。当纤维化程度加重，肝脏硬度呈指数增长，剪切波传导速度也会相应的增加。目前常用的超声弹性成像技术为瞬时弹性成像和声辐射力脉冲（acoustic radiation force impulse,ARFI）成像。

瞬时弹性成像是目前研究最多的评估肝纤维化的影像学方法。一般将探头置于右侧第9～11肋间隙，测量肝右叶的剪切波速度，而不推荐在其他部位进行检查。正常肝脏硬度测量值通常在2.5～7.5 kPa。Meta分析显示，瞬时弹性成像在诊断慢性乙型肝炎患者≥F2、≥F3和F4期肝纤维化的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为 0.88、0.91和0.93[1]。超声瞬时弹性成像具有快速、廉价、可重复、无痛的优点，但它也具有明显的缺点：（1）只可进行剪切波速度的定量测量，不能同时进行2D超声检查；（2）穿透深度有限；（3）瞬时弹性成像测量对患者体位有一定的要求；（4）液体和脂肪组织的存在会减弱剪切波的传播，造成对肥胖、腹水等患者的检查失败，操作者间差异显著升高[2]。

ARFI成像是瞬时弹性成像的一种替代方法。它将传统超声成像与肝脏硬度测量相结合，可进行一站式检查，且受其他因素影响较小，检查成功率

更高，即便在腹水和肥胖患者中也可用ARFI测得其剪切波速度。Meta分析结果显示，ARFI诊断≥F3和F4期肝纤维化的AUC及其相应的敏感度和特异度分别为0.94、84%和90%及0.91、86%和84%[3]。与瞬时弹性成像相似，ARFI成像具有传统超声的局限性，如图像采集高度依赖于操作者的经验等。坏死性炎症的存在可导致对肝纤维化分期的高估。另有研究结果显示，使用ARFI测得的肝左叶剪切波速度往往比肝右叶测值更高，且ARFI对肝右叶评估肝纤维化程度的准确性要高于测量肝左叶[4]。此外，超声弹性成像也用于评估门脉高压程度和检测食管静脉曲张。初步结果表明，将超声造影检查和超声弹性成像结合，可能比两种方法单独描述肝脏肿瘤的特征更清楚[5]。

2 CT新技术进展

2.1 能谱CT不同能量X线穿过同一组织时的衰减程度不同。能谱CT通过进行高、低能量扫描，得到两组扫描数据，以此实现对物质的分离，从而获得更丰富的图像和参数。该技术不仅可显示组织解剖和形态学改变，还可量化组织能量学的差异，提供量化指标，如病灶内碘浓度和物质含量测定等。有部分研究探索了能谱CT对肝脏局灶性病变的检出和对肝脏弥漫性病变（脂肪变、铁沉积和纤维化）的评估价值，但上述研究仍处在较为初级的阶段[6]。此外，能谱CT多数参数的测定都需使用造影剂，造影剂可能会造成慢性肾功能损害及过敏的风险。X线的辐射性也在一定程度上限制了其的广泛应用，特别是在年轻患者中的应用。

2.2 CT灌注成像 CT灌注成像是在静脉注射对比剂后进行动态扫描，获得时间-密度曲线，并利用不同的数学模型，计算各种灌注相关定量参数，反映组织器官的血流动力学改变。常用的灌注参数包括肝动脉灌注量、门静脉灌注量、总肝灌注量、肝动脉灌注指数（肝动脉灌注量在总肝灌注量中所占的比例）、血容量、达峰时间、平均通过时间等。目前，相关研究认为，肝脏在纤维化过程中会出现血供的变化，如门静脉灌注量和总肝灌注量减低，而肝动脉灌注量、肝动脉灌注指数、达峰时间和平均通过时间则增加。有学者发现CT灌注成像有助于在肝硬化背景中检出肝癌，相对于未癌变的组织，癌变区门静脉灌注量和肝动脉灌注指数均有显著的改变[7]。与能谱CT相似，CT灌注成像也存在需使用对比剂、有辐射性等局限性，且目前仍缺乏标准化的扫描方案。

3 MRI新技术进展

相对于CT检查，MRI具有无辐射性、更高的软组织分辨率和多参数成像的优点。近年来，MRI设备的更新、MRI功能成像和定量技术的快速发展及肝细胞特异性造影剂的应用都大大提高了MRI在肝脏疾病评估中的应用价值。

3.1 扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）

DWI是目前唯一可无创检测活体组织内水分子扩散活动的影像学技术。它通过在成像序列中施加一对方向相反且强度相同的扩散敏感梯度场来检测组织内的水分子扩散的受限程度。当细胞密度增大或细胞水肿时，细胞外间隙中水分子扩散受限程度增高，表现为信号丢失减少而呈相对高信号。DWI成像速度快，无需对比剂，且可获得定量指标-表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC），已常规应用于临床肝病的检查。在肝脏实体性病灶的检出方面，DWI较T2加权成像有更高的检出率，而较DCE MRI的检出率略低[5]。DWI图像和ADC值测量有助于肝脏良、恶性疾病的鉴别及对肝癌的分级判定，因为恶性病灶和高分化肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）往往较良性病变和低分化HCC表现出更低的ADC值[5]。应用容积ADC测量还可较肿瘤体积测量更早地提示肿瘤的治疗反应[8]。

ADC值不仅受水分子扩散程度的影响，还受组织微灌注状态的影响。应用多b值采集信号，采用体素内不相干运动模型（intravoxel incoherent motion，IVIM）可将灌注与弥散信息区分开来，计算获得纯粹的扩散系数（D）、灌注分数（f）和灌注相关扩散系数（D*）。多项研究结果显示，随着肝纤维化的加重，D*、D和f值会出现不同程度减低，其中以D*值的减低最为明显[9]。有学者将D*、D和f组合并建立3D模型，发现组合模型区分F0与F1～F4肝纤维化的AUC可达0.986[10]。目前，关于多b值DWI中b值的数量及大小尚存在争议，IVIM-DWI扫描方法和后处理算法等还有待优化，以提高IVIM定量参数测量的可重复性，特别是D*值的可重复性[11]。

3.2 DCE MRIDCE MRI已常规应用于临床肝脏MRI检查。在静脉内团注细胞外造影剂-钆螯合剂后，进行肝脏动脉期、门脉期和延迟期成像，对于肝脏局灶性疾病的检出和鉴别诊断均大有裨益。近年出现的钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）兼具细胞外造影剂和肝胆特异性造影剂的功能，除可获得以上三期增强图像外，在注射造影剂20 min后加扫一期，可获得肝胆期图像。该期肝脏的强化程度与肝细胞表面转运体表达量相关，可间接反映肝细胞功能。应用该造影剂可明显改善对局灶性肝病的检出和鉴别诊断的准确性，特别是部分呈乏血供改变的早期肝癌仅在增强后的肝胆期表现为异常的信号减低[5]。此外，Gd-EOB-DTPA增强MRI也可用于评估慢性肝病，因为肝纤维化、肝硬化和非酒精性脂肪性肝病患者肝细胞转运体表达量会出现不同程度的减低[12,13]。对于接受肝脏大部切除手术患者，采用肝胆特异性对比剂还可评估术后肝脏出现肝功能衰竭的风险[14]。

在注射单纯的细胞外对比剂后，采用高时间分辨率的DCE MRI采集，可进行MRI灌注成像，获取组织微灌注信息。MRI灌注成像主要用于评估肿瘤抗血管生成治疗或局部治疗的反应。采用半定量分析方法可得到增强曲线下面积、峰值强化率、曲线斜率和平均通过时间等参数。应用定量分析方法可计算定量参数，如容积转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）和血管外细胞外容积比（Ve）等。在定量分析过程中，需选择适宜的药代动力学模型。HCC主要为肝动脉供血，宜采用单输入双室模型，弥漫性肝病和肝转移瘤为肝门静脉和肝动脉双重供血，多采用双输入双室模型。MRI灌注成像可用于评价肝纤维化程度，因为在纤维化明显的肝脏即可出现肝门静脉灌注和总灌注水平减低、肝动脉灌注水平增加及平均通过时间延长，且上述表现在肝硬化时更为明显。但目前，关于MRI灌注成像的模型选用及后处理方法尚无统一的标准，造成不同研究得出的灌注参数的变异较大。

3.3 MRI脂肪定量技术 磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技术被认为是影像学中进行肝脏脂肪定量的金标准。脂肪信号（甘油三酯）具有多个频率。在3T磁共振设备中，其主要频率在距离水峰420 Hz（1.46 ppm）处。MRS法获得的质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）是多个频率峰的集合。文献报道，使用MRS进行脂肪定量结果准确，并且具有可重复性，但该序列采集时间较长，仅能检测小块的组织，具有抽样误差，在肝脏检查中易受运动的影响，目前仍主要应用于临床科学研究中[15]。

多回波化学编码的梯度回波序列是近年来出现的一种脂肪定量技术。该技术利用水与脂肪质子的化学位移，可精确测得组织中的脂肪含量，获得定量参数PDFF。该序列采用多个回波（多为6～12个回波），不仅获得脂肪含量信息，还可获得肝脏T2*弛豫信息，一方面可用于校正PDFF，使其测值更为准确；另一方面，其获得的T2*值还可反映肝脏的铁负荷程度。此外，与MRS相比，该技术具有成像速度快、检查范围大的优点，可在一次屏气中完成采集，减少肝脏运动对定量参数测量的影响。研究证实，使用该技术进行肝脏脂肪定量分析具有较好的准确性、可重复性和再现性[15]。

3.4 磁共振弹性成像（magneticresonance elastography，MRE） MRE是一种用MRI方法测量剪切波传播的弹性成像技术。MRE的实现需在MRI成像设备上额外配置一套激发装置以产生剪切波，剪切波在介质内传导使组织质点发生位移，然后用配有运动敏感梯度场的磁共振相位对比脉冲序列对组织位移进行MRI检查，通过后处理获得相位图，用反演重组算法计算弹性系数，获得其在组织内部的空间分布图。MRE被认为是目前对肝纤维化分期诊断效能最高的无创性评估方法。多项Meta分析结果显示，应用MRE诊断肝纤维化各期的 AUC 分别为：F1为 0.84～0.95；F2为 0.88～0.98；F3 为 0.93～0.98；F4 为 0.92～0.99，其总体诊断效能优于超声弹性成像[16,17]。此外，与超声弹性成像技术相比，MRE有其独特的优点：首先，它不受采集声窗和检查路径的限制，可扫描整个肝脏，对其进行全面评估，避免了抽样误差；其次，实施MRE时还可添加其他MRI技术对腹部脏器进行全方位、一站式检查；再次，MRE相对不受患者腹水和肥胖等因素的影响，对操作者的依赖性也较低。然而，MRE的实现需要配备额外的硬件，极大地限制了MRE的普及与应用。目前，国内仅数家医院可进行MRE检查。此外，MRE的检查相对耗时，检查费用也较超声昂贵。

总之，影像学技术的长足发展为无创性评估各类肝脏疾病提供了更多的角度和选择，不同的影像学技术各有其优势和局限性，多种影像学模态和技术的联合应用，可以发挥不同技术的优势，弥补彼此的不足，为评估肝脏的各种病理学改变带来新的机遇。