肾细胞癌靶向药物不良反应的研究现状

江 烨

(南昌大学第一附属医院泌尿外科,南昌330006)

肾细胞癌(RCC)是肾脏最常见的恶性肿瘤,约占肾脏恶性肿瘤的90%[1]。RCC的恶性程度较高,患者的5年生存率小于10%[2],且近年其发病率呈升高趋势[3]。由于RCC对放疗、化疗不敏感[4],故手术仍然是晚期和转移性RCC治疗的重要方式[5]。但是,RCC患者术后仍有20%～40%会出现远处转移或复发[6]。免疫治疗也是RCC患者的重要治疗方式[7],但其治疗的缓解率低,不良反应明显[8]。

自2005年美国食品和药物管理局(FDA)批准索拉非尼(sorafenib)作为转移性RCC治疗的首个分子靶向药物以来,许多分子靶向药物包括舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、替西罗莫司(temsiroli mus)、依维莫司(everoli mus)、贝伐珠单抗(bevacizu mab)和纳武单抗(nivolu mab)等相继应用于RCC患者的靶向治疗中,患者的整体无进展生存期(PFS)从不足5个月提升至15个月以上[8]。但随着分子靶向药物在临床的广泛应用,皮肤、心血管和消化系统等的药物相关性不良反应随之出现。本文主要阐述临床应用于RCC治疗的常见分子靶向药物的不良反应,以期为RCC临床治疗提供参考。

1 RCC靶向药物的分类及其不良反应

1.1 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

TKIs类药物主要抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR),通过催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,使得多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化[9],导致血管通透性降低,从而发挥抗肿瘤血管生成的作用。目前用于治疗RCC的TKIs类药物有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼和乐伐替尼。

1.1.1 索拉非尼

索拉非尼为一种口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,是治疗晚期及转移性RCC的一线药物。其通过抑制肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的生成而达到抗癌作用。Wen等[10]的单中心临床试验分析了184例RCC患者的索拉非尼治疗效果,结果发现索拉非尼治疗后常见的5种不良反应分别为手足综合征(74例,67.3%)、腹泻(69例,62.7%)、疲劳(42例,38.2%)、恶心(41例,37.3%)和高血压(23例,20.9%),其中大部分为1—2级不良反应且患者多能耐受,3—4级不良反应为手足综合征(8例,7.3%)、腹泻(2例,1.8%)和贫血(2例,1.8%),治疗过程中有11例要求减少剂量。另一项单中心临床研究[11]分析了94例RCC患者的索拉非尼治疗情况,结果显示索拉非尼治疗的常见不良反应包括腹泻(76.50%)、手足综合征(66.89%)、疲劳(55.2%)、高血压(34.04%)和脱发(36.17%),且多为1—2级；严重不良反应包括高血压(2例)、手足综合征(4例)和腹泻(2例),这些严重不良反应往往是导致治疗终止的主要原因。因此,在进行索拉非尼治疗时,RCC患者应定期进行血压监测,必要时可进行降压治疗。

1.1.2 舒尼替尼

舒尼替尼可抑制FLT-3、PDGF、VEGF受体等[12],通过抑制肿瘤血管的生成和抗肿瘤生长而发挥作用。目前FDA、欧洲药品管理局(EMA)相继批准舒尼替尼作为一线治疗转移性RCC的分子靶向药物。Motzer等[13]进行的一项Ⅲ期临床试验显示,舒尼替尼治疗的主要不良反应包括腹泻(61%)、疲劳(54%)、高血压(30%)、口腔炎(30%)、手足综合征(29%)和乏力(20%)。与舒尼替尼治疗相关的常见的3级不良反应有高血压(12%)、疲劳(11%)、腹泻(9%)和手足综合征(9%),以上不良反应均未到达4级；此外,本项研究中14%的患者出现了药物相关的甲状腺功能减退,但大部分为1—2级,仅2%达到3级,另有13%的患者出现左室射血分数(LVEF)下降,大部分为1—2级,仅3%达到3级；3—4级不良反应以高尿酸血症、中性粒细胞减少、脂肪酶升高和淋巴细胞减少为主。因此使用舒尼替尼治疗的RCC患者,应定期监测LVEF、血压、心电图和电解质等,有甲状腺功能障碍症状或体征的患者也应进行相关的实验室检查,手足综合征患者可使用保湿剂、止痛药物等进行治疗[14],不良反应严重者必要时应适当调整药物的剂量[15]。

1.1.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼主要针对血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3,血小板源性生长因子受体PDGFR-α和PDGFR-β和干细胞因子受体(c-kit),可直接抑制肿瘤细胞的增殖和抗肿瘤血管形成[16]。2011年帕唑帕尼被作为1类证据推荐用于复发和无法手术的Ⅳ期肾癌一线治疗药物[8]。Matrana等[17]进行的一项回顾性分析中指出,帕唑帕尼常见的不良反应包括疲劳(44%)、转氨酶升高(35%)、腹泻(30%)、甲状腺功能减退(18%)、恶心呕吐(17%)、厌食症(14%)和高血压恶化(14%),这些不良反应中91%为1—2级。一项比较舒尼替尼与帕唑帕尼的临床试验[18]显示,帕唑帕尼的主要常见不良反应发生率均低于舒尼替尼,包括疲乏(55%比63%)、手足综合征(29%比50%)、血小板减少(41%比78%),但丙氨酸转氨酶升高水平却大于舒尼替尼(60%比43%),实验室异常包括白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血,舒尼替尼组均高于帕唑帕尼组。由此可见,帕唑帕尼具有更好的安全性,但在治疗过程中也应注意进行肝功能的检测,避免其肝毒性带来的不良反应。

1.1.4 阿西替尼

阿西替尼为第2代 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3抑制剂,用于既往接受过细胞因子或靶向治疗失败后转移性RCC患者的二线治疗。Bi等[19]在国内开展的一项随机、开放、多中心的临床研究报道指出,阿西替尼治疗后出现的常见不良反应为高血压(49.6%)、体质量下降(37.0%)、腹泻(34.1%)和手足综合征(31.9%),最常见的3级以上不良反应和实验室异常包括高血压、体质量下降和蛋白尿,7.4%的患者会出现4级不良反应(致命性),34.4%的患者出现 TSH 升高≥10μU·mL－1。另一项以日本人群为研究对象的Ⅱ期临床试验[20]显示,发生率超过50%的任何级别不良反应有高血压(88%)、手足综合征(75%)、腹泻(66%)、蛋白尿(63%)、疲劳(55%)和发音困难(53%),其中高血压、手足综合征、蛋白尿、疲劳为最常见的3级以上不良反应,常需调整药物剂量,但仅有严重的蛋白尿需停止治疗,该研究结果与国内的研究报道类似。此外,常见的不良反应还有甲状腺功能减退(48%)、厌 食 (41%)、体 质 量 下 降 (31%)、恶 心(28%)、鼻出血(25%)等[20]。对于阿西替尼的不良反应,多数可通过调整药物剂量得到缓解,用药过程中应密切监测血压、尿蛋白等,必要时给予口服降压药物或停止服药。

1.1.5 卡博替尼

卡博替尼是一种口服小分子TKIs,通过抑制VEGFR及MET、AXL通路[21],从而抑制肿瘤血管生成。目前卡博替尼被批准用于经抗血管生成治疗失败的转移性RCC患者的二线治疗。在一项658例RCC患者参与的临床试验[22]中发现,卡博替尼常见不良反应与其他TKIs类药物类似,主要有腹泻(74%)、疲劳(56%)、恶心(50%)、食欲下降(46%)、手足综合征(42%)、高血压(37%),其中常见3—4级不良反应包括高血压(15%),腹泻(11%),疲劳(9%),而且在研究过程中卡博替尼组有4.5%的患者出现5级不良反应。Choueiri等[23]进行的一项比较卡博替尼与舒尼替尼疗效的随机、对照、多中心Ⅱ期临床试验显示,卡博替尼的主要不良反应有疲劳(86%)、高血压(81%)、腹泻(72%)、AST或ALT升高(62%或55%)、厌食(47%)、手足综合征(42%)、血小板减少(40%)。卡博替尼与舒尼替尼相比,主要的3—4级不良反应有腹泻(10%比11%)、疲劳(6%比15%)、高血压(28%比22%)、手足综合征(8%比4%)、血液不良事件(3%比22%)。卡博替尼组出现与治疗相关的5级不良反应有急性肾损伤、脓毒症和空肠穿孔,不良反应总体上与舒尼替尼相似,但血液不良事件发生率更低。1.1.6 乐伐替尼

乐伐替尼是一种新型多靶点的TKIs,通过抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、c-kit和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)而发挥作用。FDA于2016年5月批准乐伐替尼联合依维莫司用于既往抗血管生成治疗失败转移性RCC患者的二线治疗。一项非随机、开放的Ⅰ期临床试验显示[24],乐伐替尼治疗常见的不良反应有腹泻(45%)、高血压(40%),恶心(37%),口腔炎(32%)、蛋白尿(26%)、呕吐(23%),3级高血压和3级蛋白尿分别发生于11%和7%的患者,2%的患者发生4级血小板减少症。随后,Motzer等[25]进行的随机、开放、多中心的Ⅱ期临床试验中,患者以1∶1∶1的比例随机分为乐伐替尼联合依维莫司组、乐伐替尼组和依维莫司组,对于常见的3—4级不良反应,联合治疗组为腹泻、疲劳和高血压；乐伐替尼组为腹泻、高血压和蛋白尿；依维莫司组为贫血、呼吸困难、高三酰甘油血症和高血糖。乐伐替尼出现的3—4级不良反应不容小觑,在用药时应加强检测,积极处理。

1.2 单克隆抗体

目前FDA批准用于治疗转移性RCC的两种单克隆抗体分别是针对血管内皮生长因子受体信号通路的贝伐珠单抗和针对程序性死亡受体1(PD-1)信号通路的纳武单抗。

1.2.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗可靶向结合VEGF,阻断VEGF与VEGFR-1及VEGFR-2结合,从而阻断新生血管的信号,抑制内皮细胞的增殖和肿瘤血管生成[26]。通常将贝伐珠单抗联合IFN-α治疗RCC,可使患者的PFS明显延长,但其带来的不良反应较大。在Ⅲ期临床试验中[27],贝伐珠单抗加IFN-α最常见的不良反应有疲劳、蛋白尿、恶心、中性粒细胞减少和高血压,联合组与IFN-α单药组比较3级以上不良反应有高血压(11%比0%)、厌食症(17%比8%)、疲劳(37%比30%)、蛋白尿(15%比＜1%),联合组不良反应发生率均明显高于IFN-α单药组(P＜0.05),但组内高血压不良反应的患者PFS、总生存期(OS)较组内未出现高血压者有所提升。

1.2.2 纳武单抗

纳武单抗主要通过抑制PD-1与程序性死亡配体1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配体2(PDL2/B7-DC)的结合,使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答[28]。Motzer等[29]的研究表明,纳武单抗常见的不良反应有疲劳(33%)、恶心(14%)、瘙痒(14%),最常见的3—4级不良反应为疲劳(3%),8%的患者因不良反应而停止治疗。Ⅱ期临床试验显示,给予不同剂量的纳武单抗,常见的不良反应有疲劳、恶心、皮疹、腹泻、食欲下降,3—4级不良反应发生率较低。在治疗过程中,药物剂量的增加还可使超敏反应发生的概率增大[30]。与治疗相关的常见实验室异常有肌酐升高、淋巴细胞减少、贫血、AST升高、低钠血症、甘油三酯升高和高钾血症等。值得注意的是,在该研究中有3.2%的患者出现了免疫介导性肾炎[31],其原因可能与纳武单抗强大的抗肿瘤免疫应答、肾实质异常或对肾抗原的反应有关。

1.3 mTOR抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其通路可以调控细胞的生长和有丝分裂。mTOR抑制剂主要通过抑制肿瘤细胞信号转导通路上的mTORC 1而达到抑制肿瘤细胞分裂、促进细胞凋亡的作用[8],用于治疗转移性RCC的药物有替西罗莫司、依维莫司。

1.3.1 替西罗莫司

替西罗莫司是一种雷帕霉素类似物,FDA于2007年5月批准用于治疗转移性RCC。Mehran等[32]在临床试验中发现,替西罗莫司治疗后常见的不良反应有皮疹、黏液炎、乏力等,13%的患者出现间质性肺炎,常见的实验室异常包括贫血、肌酐升高、血糖升高、三酰甘油升高等。在比较舒尼替尼治疗转移性RCC后替西罗莫司与索拉非尼作为二线治疗的Ⅲ期临床试验中[33],任何级别的常见不良反应有皮疹(42%)、疲劳(40%)、咳嗽(35%)、贫血(34%)、恶心(33%)等,与索拉非尼相比,发生率＞5%的3级以上不良反应有贫血(9%比3%)、高血糖(8%比2%),严重不良反应包括身体状况恶化(3%比3%)、呼吸困难(3%比3%)、肺炎(3%比2%)和胸腔积液(3%比2%),替西罗莫司治疗的患者不良反应发生率更高,但导致治疗剂量减少的不良反应发生率较低。

1.3.2 依维莫司

依维莫司是一种mTOR抑制剂,FDA于2009年3月批准依维莫司用于既往接受过抗肿瘤血管生成靶向药物的转移性RCC的二线治疗。根据一项随机、对照的Ⅲ期临床试验[34]显示,任何级别的常见不良反应有口腔炎(40%)、皮疹(25%)、疲劳(20%)、腹泻(17%)、肺炎(14%)等,其中口腔炎(3%)和疲劳(3%)是最常见的3—4级不良反应。常见的实验室异常有贫血(91%)、高胆固醇血症(76%)、高三酰甘油血症(71%)和高血糖(50%),最常见的3—4级毒性反应为淋巴细胞减少症(16%)、高血糖(12%)和贫血(10%)。随后的研究结果与之类似,口腔炎(44%)和感染(37%)为最常见的不良反应,但多为1—2级,＞5%的3—4级不良反应有感染(10%)、呼吸困难(7%)和疲劳(5%)[35]。在依维莫司治疗过程中,应加强口腔及感染的管理,可给予漱口水或抗真菌药物及皮质类固醇激素治疗,症状多可缓解,对于症状严重者应停药并给予相应处理。

2 结语

从首个分子靶向药物索拉非尼应用于RCC治疗以来,越来越多的靶向药物在临床中的使用,这使得晚期RCC患者的总生存期和生活质量得到了极大的改善。但由于药物作用靶点的不精确、药物剂量及患者个体差异等因素,在治疗过程中可能出现各种不良反应,虽然相比传统化疗药物不良反应较小且大多数为1—2级,但医务人员也应对此给予重视。在临床工作中,医务人员应对靶向药物的不良反应及处理原则有较全面的认识,做好严密的监控,尽量避免发生3—4级不良反应的发生,以减轻药物带来的药源性损害。