淋巴细胞趋化因子、Th17/Treg细胞以及Fas/FasL在COPD中的研究进展

张甜甜,王惠琴

(陕西中医药大学第二附属医院呼吸内科,陕西 咸阳712000)

COPD(慢性阻塞性肺疾病)在临床上属于一种气流受限疾病,该疾病的病因在于患者的肺部存在持续性的炎症,对气道也有不良影响产生,但是目前对于病因的发生机制并没有定论,已经存在的可能病因有细胞凋亡学说、氧化失衡学说以及气道慢性炎症学说等。近年来,COPD的发病率逐渐升高,严重威胁患者生命健康,因此探讨患者病情发生发展的影响因素有重要的临床价值。

目前已有的研究结果显示,COPD患者体内T细胞增多明显,大部分为CD8＋T细胞,集中在肺实质和外周血中,气道中也部分存在,而与此同时急重症患者的CDT4＋细胞的数量增多,所以CDT4＋/CD8＋显著下降,患者也因此导致免疫力低下,各项功能紊乱[1]。继而许多学者发现,T细胞和COPD的发病机制息息相关,抑制单个的趋化因子活动就能对炎症产生抑制作用,可以辅助治疗COPD[2]。

1 COPD与淋巴细胞趋化因子的关系

COPD的发病机制是多因素相互作用,慢性气道炎症中,许多的炎症细胞及各类相关细胞共同作用导致肺泡壁的数量逐渐减少,中性粒细胞以及T细胞的数目反而增多,这些都对肺脏产生相应的损伤[3]。另外有调查[4]发现在COPD患者的肺实质、外周血还有气道的周围都发现了同一种介质,间接说明T细胞各类亚群和作为趋化因子的XCL1之间有重要的关系并值得深入研究。

在COPD炎症发作时,XCL1能够通过作用于Fas/Fas L使CD4＋/CD8＋失衡,在急性COPD患者的外周血检查时发现XCL1的检测结果高于病情稳定的患者,表明患者受到感染后,嗜酸性粒细胞等炎症细胞被大量激活,释放出XCL1与其受体结合产生效应,对炎症细胞的激活产生正反馈作用,整个炎症过程被放大进行。稳定期的COPD患者的外周血中发现的XCL1含量低于急性患者但是仍然高于正常值,由此说明XCL1对整个炎症过程起作用,患者外周血均被CD8＋T细胞所包绕,表明XCL1是炎症反应中的重要趋化因子[5]。

XCLl目前被认为是发挥重要作用的T细胞生长因子,对机体的免疫反应进行调节,降低IL-2等因子的细胞含量,主要作用如下：1)有诱导作用,使各种杀伤细胞分化成自然杀伤细胞(NK)、细胞毒性T细胞(CTL)等,同时加强杀伤分子的效应[6]；2)促进T细胞增殖；3)促进颗粒酶以及穿孔素的表达,增强CDS＋T细胞的杀伤力,增强其对靶细胞的作用；4)促进T淋巴细胞产生各类因子,如集落刺激因子和肿瘤坏死因子等；5)刺激B细胞加强增殖能力,分化出浆细胞进一步分泌球蛋白[7]。

呼吸道感染是COPD患者爆发疾病的最主要根源,固有免疫在致病微生物入侵呼吸道时被激活,同时巨噬细胞开始进行吞噬,一方面将病原微生物吞入细胞,另一方面释放各类细胞因子使其同时激活并增殖分化CD4＋、CD8＋等T细胞,对CD4＋T细胞而言产生的效应物为IL-2,IL-2的增加可以促进CD8＋T细胞的增殖,还可以对CD4＋T细胞的分化产生正反馈,将整个过程放大然后循环[8]。有研究[9]报道,急性COPD患者的外周血中IL-2的含量要高于稳定期患者,稳定期患者的IL-2含量也高于正常值,表明IL-2在COPD的气道炎症中也发挥着一定的作用。IL-2是一种抗炎症的分子,能够对自然杀伤细胞产生作用,通过诱导使其分化并产生能够激活T细胞的各类因子,促进细胞免疫进一步产生。XCL1对CD4＋T细胞增殖和IL-2分泌有抑制作用[10]。在干预实验[11]中发现,尽管IL-2能够在整个免疫过程中促进COPD急性患者XCL1的表达,但在单独培养时,IL-2的产生量对XCL1的表达呈负反馈,这种现象在急性患者和稳定期患者的培养液中都存在。可能是急性COPD患者在受到感染、缺氧或者其他突发状况时气道产生了不良反应,位于气道内的炎症细胞密度增加,释放的各类因子也更加密集,相互间发生了作用,对整个免疫产生了不良影响,放大了各类炎症的实际反应,只有在单独培养各类因子时,这种相互抑制现象才得以表现,证明了XCL1作为趋化因子推动了整个免疫过程的进行,降低了IL-2的表达水平,使CD4＋T细胞的分泌减少,细胞免疫的水平受到影响,总体的功能和作用下降[12]。COPD患者容易反复被感染,究其原因是IL-2的水平过低,保护性能下降,破坏了CD4＋/CD8＋的比例,无法抵制XCL1发挥的反向作用,细胞免疫不断受到损害,最终导致COPD患者在发生急性感染时严重程度升高,下呼吸道感染概率变大,反复感染次数变多,各种并发症同时出现,只能利用呼吸机维持呼吸[13]。有研究[14]表明,阳性球菌的细胞壁上存在一种脂磷壁酸能够引起免疫系统的紊乱,这个机制与XCL1有密切的关联,但具体的机制有待进一步详查。

2 Th17/Treg细胞在COPD患者免疫系统中的作用

初始的T细胞分化出了CD4＋T的两种亚型,一种是Treg细胞,另一种是Th17细胞,二者分化出类似的结构,具有相反的功能,与Th1细胞间的平衡类似,破坏Treg/Th17细胞之间的平衡有利于细胞免疫的稳定,对各类炎症的疾病治疗也有好处[15]。Treg细胞可以维持细胞内环境的稳态,有“职业性抑制性T细胞”的称谓,能够通过负反馈调节免疫功能,改善免疫耐受[16]。Th17能够特异性分泌IL-17细胞因子,一般对气道上皮细胞的诱导中性粒细胞发挥作用,可以凝集大量的中性粒细胞于肺组织中,利于免疫反应的进行。正常情况下,Treg/Th17细胞处在一种平衡的状态,为维持机体的免疫机制而共同起作用；而当机体处于病理状态,Treg/Th17细胞的平衡会被打破,继而导致人的身体出现各种不同程度的免疫反应,例如自身免疫疾病、肿瘤、各类感染等[17]。近年来出现了一种假说：COPD进行自身免疫,与长期的吸烟有关[18],引起了大众的关注。

急性COPD患者体内Treg细胞数量较高,COPD稳定期患者以及和正常人体内Treg细胞数量较低,表明急性COPD炎症患者受Treg的影响较大,当炎症发展的较为剧烈时,通过负反馈的免疫调节可以使Treg细胞抑制炎症反应的进程,降低病情的严重程度[19]。在COPD患者的外周血中发现急性患者的IL-17水平更高,这说明IL-17对COPD患者的整个免疫过程都有一定作用,在COPD急性期还可能存在某种微环境对于Ter g细胞的分化非常有利,与病情的严重程度呈正相关,所以Th17细胞及其产生的IL-17分子共同促进了COPD的病程发展[20]。研究证明,Treg/Th17平衡处于不断的变化之中,尤其是在COPD患者的气道当中,此平衡会往与Th17相同的方向发生偏移,增强炎症的抑制作用[21]。诸多指标对COPD不同时期的病情程度进行了测评,比如血细胞的比例、血沉以及免疫球蛋白和肺功能等[22]。COPD患者在各个时期均有异常细胞的分泌物被检出,但是并未发现Treg细胞的含量或者IL-17与异常分泌物的各项指标有相关之处,可能是因为Treg细胞和IL-17因子在体内共同作用时有着较为复杂的反应机制,受多种因子影响同时和多种因子之间都有关联[23]。Treg的功能表明,正常情况下Treg细胞的数量在COPD患者的体内明显减少,急性COPD患者的外周血中Treg细胞的数量偏高,升高的细胞一定程度上丧失了自身的调节功能,减弱了患者的自身免疫力,所以COPD患者进行免疫活动时会受到Treg/Th17平衡的影响[24]。

3 Fas/FasL在COPD患者各个时期的意义

Fas L是Fas的配体,二者结合形成的复合物可以使caspase-8酶原激活,产生的caspase-8可以进一步启动下一步反应生成各种效应物,从而产生一个级联放大的效应引起细胞凋亡[25]。Fas/Fas L发挥效应需要一个传导通路,而T细胞对于凋亡的调控作用可以满足这一需求。有研究[26]发现急性COPD患者的血液中,CD4＋Fas L和CD4＋Fas的含量比平稳期患者以及正常人的血清中含量高,且含量越高,对CD4＋的凋亡促进作用就越明显,所以T细胞的凋亡调控机制促进了COPD患者CD4＋T的凋亡。另外,血清中还存在CD8＋Fas和CD8＋Fas L,其表达情况与CD8＋的凋亡没有明显的联系,于是存在一种因子能够抑制CD8＋的凋亡,由此进一步推断出COPD患者体内存在多种信号通路诱导CD8＋凋亡[27]。

T淋巴细胞的凋亡机制非常复杂,虽然已知Fas/Fas L的信号通路对凋亡起主要的诱导作用,但是越来越多能够激活caspase蛋白酶系统的新的信号通路被发现,并且均能够加快T淋巴细胞的凋亡过程[28]。于是要想进一步揭示COPD患者的发病原因,就需要加强对COPD患者在各个病期内位于不同的淋巴细胞亚群上的各类信号分子的研究,以及各种新信号通路的发掘[29]。

各种引起COPD发病的因素都是在共同发挥作用的同时还存在着相互间的作用,在已被证实的调查中发现,哮喘患者的外周血T细胞会在气道发生高反应时降低自身比例[30]。如果此时应用抗炎药物,气道的应激反应会受到抑制,外周血中T细胞的下降趋势也会受到一定的控制,所以证实外周血的改变是受气道或者是肺部T细胞聚集时的密集程度所影响的,由此推断出COPD患者的炎症细胞在聚集时也会导致外周血T细胞产生一系列的反应。实验中对受检对象均进行有创取材,实际操作难度较大,但是对于COPD的发生机制有进一步更为深入的了解[31]。

综上所述,在细胞凋亡发生时,会产生一系列的失衡作用,而这一作用能够导致炎症的加剧以及反复发作,同时还受患者自身营养条件的影响,所以,对于COPD患者,进行具有营养支持的免疫疗法是目前最合理的治疗方式[32]。