临床护理用药利格列汀合成优化

邢海燕，苗 鑫

（ 内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110)

糖尿病是由多种原因引起的代谢紊乱综合征，近几年的病发率呈明显上升趋势，到目前尚无根治的有效方法，患者只能长期依赖药物控制血糖。长期用药就存在患者用药依从性和安全性的问题，这就要求科研及医护人员提高自身专业素质，探索新药的研发，指导患者合理用药[1]。在众多类降糖药物中，DPP-4抑制剂具有良好的发展前景。利格列汀（1）是第一个主要经胆道和胃肠道排泄的DPP-4抑制剂。该药疗效确切，不良反应少，利于口服吸收，可保护心血管，降低血压。具有高活性，选择性和长效性。但对于利格列汀的合成工艺仍然存在操作步骤复杂，原料昂贵，副产物多等问题。

利格列汀的合成方法由于起始原料不同有多篇文献报道，但对以 8-溴-7-（2-丁炔基）-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（2）、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉（3）和（R）-3-N-Boc氨基哌啶（5）为起始原料的合成工艺报道不多，现对以这3种原料为起始的合成工艺进行优化。

2 正 文

2.1 试剂与仪器

8-溴-7-（2-丁炔基）-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(武汉宏信康精细化工有限公司)；2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(湖南尔文生物科技有限公司)；（R）-3-N-Boc氨基哌啶(上海氟德化工有限公司)；碳酸钾（天津市华东试剂厂）；N，N-二甲基甲酰胺（天津市康科德科技有限公司）；二氯甲烷（天津市康科德科技有限公司）；1100液相色谱（美国安捷伦科技公司）；Heidolph旋转蒸发仪（德国海道夫尔集团）。

2.2 方法和讨论

2.2.1 8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉）甲基]-1-H-嘌呤-2，6-二酮（4）的合成工艺

根据文献报道，为考虑生产成本和反应活性，决定以DMF为溶剂，碳酸钾为催化剂。将2 59.4g（200mmol）、3 46.2g(240mmol)、碳酸钾110.4g（800mmol）和DMF 240ml加入到反应瓶中。搅拌升温到80℃，反应3-4h后，HPLC监测反应至原料几乎全部转化，停止加热，降到室温。加入二氯甲烷480ml，水200ml，搅拌至固体溶解。静置分液，水层用产CH2Cl2120ml*3次萃取，合并CH2Cl2层，用水60ml*3次淋洗，无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，得产品79.8g，收率为88.8%[2]。

2.2.2 讨论 参考文献报道，对2和3的摩尔投料比进行了考察：

2和3的摩尔投料比分成三组，按1：1.1、1：1.2、1：1.3投料，发现第一组1：1.1投料比偏小，致使反应时间延长，产品收率低；后两组反应时长相近且较第一组反应快，产品收率相近且较第一组高。考虑生产成本决定将该实验2和3摩尔投料比定为1：1.2较合适。

2.2.3 叔丁氧羰基-利格列汀（6）的合成

根据文献报道，考虑生产成本和反应活性，决定以DMF为溶剂，碳酸钾为催化剂。将4 68.0g（150mmol）、 5 39.1g（210mmol）、碳酸钾82.8g（600mmol）和DMF900ml加入到反应瓶中，搅拌升温到80℃反应4-5h，HPLC检测反应至原料几乎全部转化，停止加热，降至室温。将反应液倒入700ml水中，搅拌，过滤。80℃真空干燥。得到6 78.1g，收率90.9%[3][4]。

2.2.4 讨论 参考文献报道，对4和5的投料比进行了考察：

4和5的摩尔投料比分成三组，按1：1.1、1：1.3、1：1.4投料，发现第一组投料比偏小，致使反应时间延长，相关物质多；后两组反应温度及产品收率相近，但第三组反应较快，决定将该实验4和5投料比定为1：1.4较合适。

3 结 论

利格列汀对 2 型糖尿病的血糖控制具有良好的有效性和安全性，可显著降低血糖风险、不增加体重且发生心血管事件的相对危险度更低，有助于解决患者长期用药护理安全性和依从性的问题。通过两次氮烃化反优化利格列汀的合成工艺，反应条件温和可控，原料廉价易得，相关物质少，适合工业化生产。为临床糖尿病患者长期用药护理提供了一个可观的方向。