营养因素与认知功能的研究进展

认知是人类心理活动的一种,是指个体认识和理解事物的心理过程。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害,从轻度认知功能损害到痴呆[1]。轻度认知功能障碍是痴呆的早期状态,被证实具有可逆性。而痴呆是一种认知功能不可逆性下降的疾病。据全球疾病经济社会负担组织的估计,在60岁以下的人群中,痴呆的疾病负担占11.2%,比卒中(9.5%)、心血管疾病(5%)、肌肉骨骼疾病(8.9%)和各种形式的癌症(2.4%)的负担更大[2]。认知功能与遗传、环境因素、病理生理特点以及生活方式等多种因素有关[3]。最新的研究发现,营养在认知功能中具有重要作用。流行病学证据表明,某些饮食模式或者某些饮食元素可以阻止或减缓认知功能的下降[4]。因此,本文对营养与认知功能关系的相关研究进展进行综述。

1 营养素与认知功能的关系

1.1 维生素 在以往的研究过程中,第一个被确定对于认知功能有重要作用的营养物质就是B族维生素。缺乏维生素B6会出现异常脑电图,神经退行性变,周围神经炎,还可能导致蛋氨酸的代谢障碍[4]。在B族维生素的参与下,将具有神经毒性的同型半胱氨酸经蛋氨酸合酶催化转变为蛋氨酸;维生素B1参与脑中乙酰胆碱的合成,因此补充维生素B1可以一定程度改善认知功能损害。在一项长达2年的随机对照试验中,研究者发现高剂量的维生素B治疗(0.8 mg叶酸,20 mg维生素B6,0.5 mg维生素B12)可以明显的延缓大脑萎缩,而进一步的相关研究发现,通过B族维生素的治疗,多达7倍的延缓了大脑灰质的萎缩,尤其是那些在痴呆进程中容易出现萎缩的区域[5]。还有一项开展于美国的回顾性研究,测量门诊病人25羟维生素D(25-OHD)的含量,分别在基线和年度随访的时候进行评估，平均随访时间为4.8年。参与者均控制年龄、性别、教育程度、种族、体质量指数等影响因素,最终发现低维生素D含量的人群认知功能下降更快[6]。

1.2 多不饱和脂肪酸(PUFA)ω-3 PUFA是一种典型的多不饱和脂肪,几乎都来自于鱼类,对于延缓认知功能的下降具有重要的意义。二十二碳六烯酸是主要的ω-3 PUFA,具有组成神经元膜的作用,大约存在于30%～40%的大脑灰质和白质区域的细胞及感光细胞的膜,在大脑代谢活跃的地方如大脑灰质、线粒体、突触体,其含量尤为丰富[6-7]。动物研究显示,增加膳食中ω-3脂肪酸含量,可以调节神经元膜兴奋性,提高神经元的传输能力,并减少氧化损伤[7-8]。在芝加哥健康计划研究中发现,每周减少1条鱼的摄入,就会增加12%的认知功能下降的概率,更让人吃惊的是,每周吃一条鱼就可以降低60%的患病风险。在美国芝加哥老年健康计划中,研究者发现,高水平地摄入ω-3脂肪酸能够明显降低老年痴呆的发病,其中二十二碳六烯酸起到了最重要的作用[9]。在另一项研究中也发现,大量摄入ω-3脂肪酸含量多的食物(沙拉、坚果、鱼、西红柿、家禽、十字花科蔬菜、深绿色科蔬菜)有利于降低痴呆的发生[10]。α-亚麻酸(ALA)是主要的ω-3 PUFA,这种物质的缺乏可能导致膜的结构和功能改变并诱发脑功能障碍。补充12个月ALA的大鼠在进行空间工作记忆任务的时候表现更好[11]。

1.3 抗氧化剂 天然植物的抗氧化活性成分主要有黄酮类、多酚类、皂甙类、鞣质类、维生素类、褪黑素类等。目前研究较多的主要集中在黄酮类、多酚类、皂甙类及鞣质类物质方面。抗氧化剂,如维生素E、C构成身体的内源性防御机制,以对抗氧化应激。在动物模型中,补充抗氧化剂食物的啮齿动物表现出优越的学习记忆能力和较少的氧化损伤和炎症反应。维生素E通过清除氧自由基起作用。氧自由基的含氧原子具有未成对电子,具有高度反应性,损伤蛋白质、脱氧核糖核酸和细胞膜,而维生素E具有抑制脂质过氧化过程的作用,有利于保护细胞膜完整性[12-13]。

1.4 植物素 多酚类化合物是一类主要存在于水果、蔬菜、谷物中的天然化合物,被认为是最具抗氧化作用的食物之一[14]。多酚类化合物可分为两类:非黄酮类化合物和黄酮类化合物。非黄酮类化合物包括酚酸、芪类、木脂素等多酚。黄酮类化合物分为六组:黄酮、黄酮醇、黄烷醇、黄酮类、异黄酮、花青素。许多研究表明,姜黄素可以作为抗痴呆的一个很好选择,具有包括抗氧化、抗炎和抗淀粉样等神经保护效应[15]。研究发现,使用富含姜黄素饮食的印度老年人群的痴呆发病率相比美国的同龄人群约下降了4.4倍[13]。姜黄素的抗氧化性质,主要归因于酚的存在,从而传递氢原子、电子、质子[14,16]。另一种非黄酮类化合物就是白藜芦醇,超过70种植物含有此类物质,包括买麻藤,蝴蝶兰花树、白藜芦、苏格兰松树、玉米百合、桉树、云杉,还有很多水果也富含白藜芦醇,包括葡萄、蔓越莓。结构研究表明,白藜芦醇抗氧化性能取决于三羟基基团存在的位置,三羟基基团与白藜芦醇提供的芳香环具有达到去除自由基的能力。此外,也与白藜芦醇刺激抗氧化酶内源性表达有关[15,17]。

1.5 锌元素 锌是人体必需的微量元素,在大脑的发育和工作中起着重要的作用。许多神经退行性疾病都有锌离子的参与,如阿尔茨海默病、抑郁症和癫痫。充足的锌水平是中枢神经系统发育和神经干细胞分化的关键,对认知功能有重要作用,尤其是在儿童与老年人中[16,18]。锌平衡有助于大脑的持续发展,特别是对小脑星状、篮状、浦氏和颗粒细胞[19]。锌稳态的干扰被认为是神经退行性脑疾病的重要因素。在阿尔茨海默病,锌是β淀粉样蛋白聚集和细胞内tau蛋白磷酸化的触发器,从而进一步出现突触退化和胆碱能基底核、大脑灰质神经元细胞受损,最后导致认知功能下降[20]。

2 营养模式与认知功能的关系

饮食模式与疾病是近年来老年痴呆症研究领域的一个新焦点,这种新的观点充分考虑到了食物和营养是一个有机统一的整体而不是相互独立。它传达出一种新的健康饮食的观点:一组食物往往比单一结构的食物更有益于健康[21]。

大多数饮食模式的流行病学研究调查了地中海饮食。地中海饮食早在20世纪60年代就提出来,是来源于希腊、意大利、克里特岛的一种比较传统的饮食模式,这种饮食模式的特点是摄入较多的谷类、蔬菜、水果、坚果和橄榄油;鱼和适量饮酒;减少摄入奶制品,红肉和肉类产品,因此比较符合健康饮食、全面营养的观点。基于这种饮食模式所富含各种植物和抗氧化物质的基础,有越来越多的理由相信,它可以延缓认知功能下降。既往近10项流行病学研究中,大约有4项流行病学研究比较充分地观察到了地中海饮食具有延缓认知功能下降的作用[21-22]。最近在西班牙开展的一项随机对照试验支持地中海饮食延缓大脑认知功能下降的这一观点。研究分析认知功能发现,相比于低脂饮食的对照组,试验组(地中海饮食)在6.5年后获得了更高的简易精神状态量表(MMSE)和画钟试验得分[23]。

另一种饮食模式是高血压防治饮食模式(DASH饮食),被证实可以用来预防认知功能下降。这种饮食模式强调摄入更多的水果、蔬菜和全谷物。并且和地中海饮食模式类似的是,DASH饮食强调摄入低脂乳制品,适度摄入肉类,适度饮酒以及低钠摄入。DASH饮食的最初目的是为了预防高血压,但是渐渐的,人们发现这种饮食还具有延缓认知功能下降的作用。在一项研究记忆与衰老的试验中,通过为期4年的随访调查研究发现,那些DASH依从性好的人群,痴呆的发病率更低[24]。另一项名为ENCORE的研究也调查了DASH饮食模式对认知功能的影响。在这项试验中,纳入了144名超重或肥胖的中年人群,被随机分配为3个小组:第一组给予DASH饮食,第二组给予与体质量管理相结合的DASH饮食,第三组给予普通饮食。实验结果发现,在4个月的干预后,DASH饮食组的精神运动速度与第三组相比有所改善。而与第三组相比,与体质量管理相结合的DASH饮食组的精神运动速度和执行功能,学习和记忆功能也都有所提高[25]。一项名为护理健康的研究计划,共纳入了16 144名年龄>70岁的美国女性,这些人接受了4次认知功能的评估,最终发现那些长期坚持DASH饮食的人取得更高量表得分[26]。

此外,2015年的一项研究表明: 一种名为推迟神经元退化的地中海饮食干预(MIND)的新型饮食方法可以有效延缓认知功能下降。该项长达10年的研究结果显示,对于严格遵循这种饮食方案的参与者来说,患老年痴呆症的风险降低了53%;而对于只是一定程度参照这种饮食方案的参与者来说,这种风险也降低了35%[27]。“MIND”饮食强调了15种食物,包括建议每天食用10种健康食物:绿叶蔬菜、其它蔬菜、坚果、浆果、豆类、全谷类、鱼、家禽、橄榄油和葡萄酒,以及不要食用5种食物:红肉、黄油和人造黄油、奶酪、糕点和甜食、油炸食品或者快餐。“MIND”饮食法集合了“地中海饮食”和“高血压防治饮食模式”,这两者都已经被证明可有效延缓认知功能下降。但是“MIND”饮食法相比地中海饮食法更易遵循,因此研究认为这种新的饮食模式延缓认知功能下降的效果可能更显著[28]。

3 营养改善认知功能的可能机制

认知功能下降的特点是渐进性胆碱能神经元的退化,特别是在海马和皮质区,这意味着将造成记忆丧失、判断受损、抑郁等症状。认知功能下降过程中的主要病理特征包括老年斑,β淀粉样蛋白在细胞外积累和神经纤维缠结。因此,给大脑提供足量的必需营养元素,尽可能维持一个更好的适合神经元存活的环境,阻止神经元的减少,从而阻止或减缓认知功能的下降。其可能机制是: (1)高饱和脂肪的摄入可增加氧化应激程度,从而增加动脉硬化和脑损伤发生的危险性,而PUFA可广泛影响脂类代谢,降低痴呆发生的危险性。此外,PUFA具有抗炎性,可以抑制促炎性细胞因子的产生[29]。(2)由于机体内源性抗氧化物质含量低,故大脑神经元极易受到氧自由基攻击。维生素C、E的作用机制可能是通过清除神经元细胞内毒链反应产生的自由基及过氧化物所介导的细胞损伤,从而起到抗氧化应激作用,保护脑细胞及认知功能[30]。(3)锌缺乏会影响神经递质活性,自由基清除功能减低,使老年斑形成增多,加速脑老化。锌的补充治疗可以减少海马区β淀粉样蛋白的沉积,避免线粒体功能障碍,改善认知功能[31]。(4)ALA通过激活腺苷-3′,5′-环化一磷酸反应元件结合蛋白(CREB)和促进脑源性神经营养因子(BDNF)及其特异性受体(TrkB)海马磷酸化,进一步的研究发现海马细胞外信号相关激酶(ERK)在起作用,也通过补充ALA激活上行信号CREB。此外,记忆功能的改善伴随着海马突触结构和数量的变化从而增强突触可塑性。这些结果表明,通过摄入ALA,增强了CREB/BDNF/TrkB,并激活海马区的ERK通路和Akt信号通路,达到了延缓认知功能下降的作用[14]。

尽管认知功能衰退研究领域取得了长足的进展,但它的确切发病机制仍然没有得到很好的理解,目前尚无有效的治疗办法。

营养因素在认知功能中发挥了重要的作用。许多研究表明,营养因素可以改善认知功能。日本东京都健康长寿医疗中心研究所的研究小组发现,老年人营养状况不良患痴呆的风险会上升。在疾病的早期阶段进行营养干预,调节病人的营养状况,可以明显改善老年痴呆症病人的认知功能状态,延缓疾病进展[32]。

综上所述,随着人口老龄化,老年痴呆症的发病率逐年上升,营养因素对认知功能障碍性疾病的防治作用已经引起人们的高度重视。营养与认知功能研究不断进展,对减缓认知功能下降具有重要的科学和社会意义。