短暂性全面遗忘的研究进展

张　鑫,牛小媛

(山西医科大学第一医院神经内科,太原　030001;*通讯作者,E-mail:niuxiaoyuan1958@163.com)

短暂性全面遗忘[1](transient global amnesia,TGA)是一种临床综合征,表现为突然发作的顺行性遗忘(无法编码新的记忆),有时也会有逆行性遗忘成分,伴随着重复询问,不伴有其他神经功能缺损。患者或许会显得紧张、不安、困惑,但是警觉、自我及家庭成员识别、语言、活动、感官以及协调功能将被保留,记忆障碍通常会持续数小时,一般不超过24 h。

TGA主要发生在中老年人群,56-75岁最常见,很少发生在40岁或更年轻的年纪。据报道其年发病率是(3.4-10.4)/100 000人,50岁以上人群年发病率将会增加到23.5/100 000人[2],男女发病率无明显差异,大多数患者一生只发作一次,6%-10%的病人可能复发[3]。

TGA是一个神经科、内科、急诊科都可能遇到的疾病事件,其正确诊断依赖于对疾病的认识,本文将对TGA的诊断、病因及病理学机制等方面进行综述,旨在提高医护人员对该疾病的了解程度。

1　TGA的诊断

TGA依靠临床诊断,依赖于详细的临床病史、认知评估和体格检查。目前仍沿用Hodges及Warlow修订的诊断标准,并有所补充:①发作期间须有目击者,所有可用信息来源于目睹整个发作的有能力的观察者;②发作过程中有明确的顺行性遗忘;③认知损害局限于失忆,没有意识障碍或者个人认知障碍;④发作期及发作后没有局灶性神经症状及体征;⑤没有癫痫特征;⑥24 h内发作消失;⑦近期脑损伤或者活动性癫痫患者除外[4];⑧可能有逆行性遗忘;⑨可能有视知觉功能损害[5,6]。

2　TGA的病因及病理学机制

TGA病因目前尚存争议,但对其主要累及的范围基本达成共识,即短期记忆回路。短期记忆指的是编码、存储和检索信息的能力可保持数分钟到数小时,一个简化的记忆回路包括双侧海马回通过穹窿投射到隔区,然后到乳头体,继续到丘脑前核,再投射到额叶扣带回,最后再到海马回,从而完成Papez回路[7],这是短期回忆的关键,环路中任一路径中断都会引起记忆障碍。对于其病理学机制,目前存在以下假说。

2.1　静脉起源假说

由于颞叶内侧依靠基底静脉回流,通过大脑大静脉和直窦与颈静脉回路相连[8],因此1998年由路易斯最先描述的静脉起源假说获得了广泛关注。应激事件导致的Valsalva动作和胸、腹腔压力增加会阻碍静脉回流至上腔静脉,故而在颈内静脉瓣膜功能不全(internal jugular venous valve incompetence,IJVVI)的情况下会发生颈内静脉逆流(internal jugular venous flow reversal,IJVFR),最终导致颞叶内侧静脉性高血压,可能使海马静脉淤血导致记忆缺损[9,10]。

研究发现TGA病例中至少有1/3有应激事件(如剧烈运动、冷水中游泳或忍受温度变化、情感创伤、压力事件、手术、性交、婚外情等)存在,甚至有报道高达90%[3],而这些事件多会诱发人的Valsalva动作,因此这一假说或许可以解释所有有Valsalva动作的TGA病例。

多项研究[10-13]表明，TGA患者比对照组具有更高的IJVVI和IJVFR可能,而且这一发现在TGA患者进行Valsalva动作后更为普遍存在。还有研究发现TGA患者双侧颈内静脉、左侧头臂静脉和横窦发育不全的压迫、狭窄患病率较对照组明显升高[14],这是支持静脉假说的新证据。但是,目前还有以下情况不能得到解释:①只引起颞叶内侧相关症状;②胸腹腔内高压很快缓解,而记忆损害却持续数小时;③TGA不是在IJVFR人群的每一个Vasalva动作后均发生;④一些已经被证实的IJVFR患者不都发生TGA;⑤一些TGA发生前没有明确的与胸腹腔内静脉压升高的相关触发因素。最有趣的是,一项研究发现虽然TGA患者与对照组相比具有更多的IJVVI,但却没有监测到两组颅内静脉回流不同[8],这与本假说是相矛盾的。

虽然此假说不能解释所有的TGA病例,但绝大多数病例可以得到解释,所以这可能是目前最主流的TGA病理生理学机制假说。

2.2　动脉缺血假说

TGA通常发生在中老年人群,该人群脑血管病危险因素患病率高,且许多TGA患者的核磁观察到与记忆相关脑区的缺血改变[15],如丘脑、颞叶内侧结构、杏仁核、海马、海马旁回、胼胝体压部等,因此有人提出类似TIA的动脉缺血假说。

但是也有研究报道TGA发病早期行核磁检查未见异常;即使DWI上提示海马有异常信号,但这些变化通常是可逆的[16],而且异常DWI信号局限于一侧或双侧海马,这非常不同于脑血管病模式;最重要的,患者发作期间除记忆障碍外,没有其他神经功能缺损体征,这与TIA和缺血性卒中特征是完全不符的;对TGA患者的随访也没有发现脑血管病的高发生率;一些关于血管危险因素的研究表明高血压、糖尿病等在TGA患者中具有更低的患病率[17],进一步反对了动脉缺血假说。

2.3　偏头痛-皮层扩散抑制假说

一项大型人口研究[18]表明偏头痛患者,特别是中年女性,更容易患TGA,有学说提出皮层扩散受抑来解释这两种疾病,即谷氨酸介导的短暂去极化、随后而来的长期神经元活动性受抑,进而导致海马CA1区神经元的损伤[19,20]。然而,似乎海马触发皮层扩散受抑的阈值远远高于其他皮层所需要的,而且二者不同时发生,也不共存于每个患者,这使得二者共享的发病机制不太可能。

2.4　癫痫学说

TGA具有突然、短暂、刻板及可逆的特点,故认为其可能有癫痫源性,但发作期间及发作后脑电图结果均正常[21],而且本病复发率低,不同于癫痫,故不支持该学说。短暂的遗忘发作可以由癫痫引起,这类发作被称为是短暂性癫痫失忆症,往往短暂却频发,而且通常伴随口角抽搐、嗅、味幻觉等其他表现。这是两种截然不同的疾病。

2.5　下丘脑-垂体-肾上腺轴激活假说

过去6年报道有7名患者同时患有TGA和心碎综合征(Takotsubo cardiomyopathy,TTS),提示可能二者有共同的潜在的病理生理学机制,都由压力触发。展开研究发现似乎存在“儿茶酚胺风暴[22]”,即患者体内血浆儿茶酚胺水平显著升高,也有报道多巴胺负荷超声心动图试验后导致的TGA案例[23],推测可能是大脑对儿茶酚胺过度释放的急性压力反应。另一项研究发现压力导致该轴激活,进而应激激素水平升高,高水平的糖皮质激素反过来增加海马神经元的易损性[3]。

然而这个假说仍然是推测的,因为没有评估过TGA患者的肾上腺相关激素的水平;此外有报道[24]说TGA可能与麻醉、药物中毒、尤其是苯二氮类药物,以及一些催眠药物如吡唑坦的使用相关,这些似乎不支持本假说。

2.6　压力刺激、人格假说

压力可以是身体或精神压力,研究发现不同性别TGA患者可观察到特定的触发因素,男性多为体力应激事件,而女性则是情绪应激事件、焦虑和病态人格。在一篇文献[3]回顾中有提到51例TGA患者中有82%存在恐惧症人格特点,抑郁症和精神合并症也被报道在TGA患者中常见,此外还发现心理和情绪不稳定也在TGA患者中高发。早在1964年就已报道发作前通常存在一些事件的发生,如冷水中游泳、热水澡、疼痛、性交。近年来多达90%的TGA病例中报道有应激事件的存在,除了上述所说,还有刺激性的医疗检查、与人争论、葬礼、疲惫的体力工作或庆祝活动等,发作前1周或数天可能就有焦虑、疲惫或财务担心。

这是早年表象观察提出的假说,如今更深层次的说,似乎这些应激事件可能大多数归结到Valsalva动作,相关发作用静脉源性假说可能更好解释。而且,近期一项关于癌症患者TGA风险的研究发现新癌症诊断的患者并没有比无癌患者具有更高的TGA风险[25],众所周知,癌症初患者大多非常紧张,心理困扰大,这似乎不支持该假说。

2.7　代谢假说

近来文献提示增加的乳酸、钙、谷氨酸及其他分子可以在海马地区导致代谢压力,继而导致海马功能紊乱[26]。那些双侧海马病变的病例支持这一学说。这可能需要更多的动物研究及实验室检查来验证。

2.8　基因遗传假说

有病例报道[27]家族中一名女性及其两名阿姨均患有TGA,提出“家族性TGA”这一概念。提示未来可以关注人群来源,进而可能从基因角度揭示TGA的病理生理学机制。

2.9　感染假说

一项住院研究[28]提示TGA发病率最高在12月份至3月份(冬天和春天),最低在4月份至8月份。Akkawi等[29]为期6年的研究发现大多数TGA发生在户外温度低于6.9 ℃的情况,高于24 ℃时发病率最小。因感染也存在季节性,有人甚至认为TGA可能与感染存在关系,但是尚没有研究来证实。

3　TGA的鉴别诊断

TGA的鉴别诊断主要包括以下几个方面[2,30]。

3.1　大脑后循环的短暂性脑缺血发作(TIA)

3.2　短暂性癫痫遗忘症(transient epileptic amnesia)

颞叶癫痫的独特表现可单纯引起遗忘,通常发生在醒来时,其持续时间少于1 h,一般为几分钟,有些发作可能伴有嗅觉幻觉,自动症或短暂的反应性丧失,复发率高。脑电图上有癫痫样改变,对抗惊厥药有反应。

3.3　创伤后遗忘症

通常伴有混淆和/或局灶性神经体征;TGA诊断标准中坚持目击者目睹整个发作过程,明显减少了错误的发生。

3.4　药物中毒(特别是苯二氮类药物)

患者通常表现出意识状态的改变。

3.5　精神疾病

通常发生在年轻人群中,有沉重的社会心理压力源,识别记忆丧失,且对记忆丧失漠不关心。

3.6　急性混乱状态(acute confusional state)

患者无法保持一致的思路,注意力不集中,重复提问通常不会发生,因其缺乏洞察力。

4　TGA的治疗及长期预后

TGA通常被认为是一种良性疾病,无需特殊治疗,其复发率在不同的研究中变化很大(2.9%-23.8%),事实上研究报道的高复发率包括确定的和可能的TGA发作[2]。一些研究报道TGA发作后认知功能的完全恢复需要5 d-6个月。然而,也有研究者注意到TGA发作急性期后记忆障碍持续存在,一些患者甚至满足轻度认知障碍的诊断标准[31]。但近来一项关于TGA患者长期预后的以人群为基础的研究提示发生TGA不会增加随后的脑血管事件、癫痫发作以及认知障碍的风险[32]。故TGA总体预后是好的。

5　结语

TGA并不罕见,主要依靠临床诊断,病因及病理学机制尚不清楚,临床预后通常是良性的,不需特殊治疗。近年来,发现有些疾病被误诊为TGA或与TGA伴随,应该引起广大医护人员的注意,如一例符合TGA临床诊断标准的最后却被发现是多发性硬化的复发缓解型[26];有报道[23]TGA患者伴随心碎综合征(TTC)、主动脉夹层等危重疾病,这就要求接诊医生有足够广的知识面,能够预期到这些疾病的可能,尽早对患者进行救治。

随着对TGA人群研究的发展,越来越多的相关病理学机制假说被提出,但是截至目前仍没有任何一种假说能解释全部的TGA病例,需要更多的研究来证实或提出新的学说。本文旨在就TGA目前知识作简要综述,以期提高医护人员对该疾病的认识,提高其诊断的可靠性,避免造成不必要的医疗花费以及由此带来的医患矛盾。

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参考文献：

[1]Quinette P, Guillery-Girard B, Dayan J,etal. What does transient global amnesia really mean? Review of the literature and thorough study of 142 cases[J]. Brain, 2006, 129(Pt7): 1640-1658.

[2]Arena JE, Rabinstein AA. Transient global amnesia[J]. Mayo Clin Proc, 2015, 90(2): 264-272.

[3]Szabo K. Transient global amnesia[J]. Front Neurol Neurosci, 2014, 34: 143-149.

[4]Hodges JR,Warlow CP.Syndromes of transient amnesia:towards a classification. A study of 153 cases[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990, 53(10): 834-843.

[5]Fisher CM. Transient global amnesia. Precipitating activities and other observations[J]. Arch Neurol, 1982, 39(10): 605-608.

[6]Gallassi R,Stracciari A,Morreale A,etal.Transient global amnesia: neuropsychological findings after single and multiple attacks[J]. Eur Neurol, 1993, 33(4): 294-298.

[7]Daroff RB, Bradley WG eds. Bradley’s neurology in clinical practice[M].6th ed.Philadelphia,PA:Elsevier/Saunders, 2012.

[8]Lochner P, Nedelmann M, Kaps M,etal. Jugular valve incompetence in transient global amnesia. A problem revisited[J]. J Neuroimaging, 2014, 24(5): 479-483.

[9]Nedelmann M, Eicke BM, Dieterich M. Increased incidence of jugular valve insufficiency in patients with transient global amnesia[J]. J Neurol, 2005, 252(12): 1482-1486.

[10]Cejas C, Cisneros LF, Lagos R,etal. Internal jugular vein valve incompetence is highly prevalent in transient global amnesia[J]. Stroke, 2010, 41(1): 67-71.

[11]Sander D, Winbeck K, Etgen T,etal. Disturbance of venous flow patterns in patients with transient global amnesia[J]. Lancet, 2000, 356(9246): 1982-1984.

[12]Maalikjy Akkawi N, Agosti C, Anzola GP,etal. Transient global amnesia: a clinical and sonographic study[J]. Eur Neurol, 2003, 49(2): 67-71.

[13]Agosti C, Borroni B, Akkawi NM,etal. Cerebrovascular risk factors and triggers in transient global amnesia patients with and without jugular valve incompetence: results from a sample of 243 patients[J]. Eur Neurol, 2010, 63(5): 291-294.

[14]Han K, Chao AC, Chang FC,etal. Obstruction of venous drainage linked to transient global amnesia[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0132893.

[15]Yang Y, Kim S, Kim JH. Ischemic evidence of transient global amnesia: location of the lesion in the hippocampus[J]. J Clin Neurol, 2008, 4(2): 59-66.

[16]Felix MM, Castro LH, Maia AC Jr,etal. Evidence of acute ischemic tissue change in transient global amnesia in magnetic resonance imaging: case report and literature review[J]. J Neuroimaging, 2005, 15(2): 203-205.

[17]Jang JW, Park SY, Hong JH,etal. Different risk factor profiles between transient global amnesia and transient ischemic attack: a large case-control study[J]. Eur Neurol,2014,71(1-2):19-24.

[18]Lin KH, Chen YT, Fuh JL,etal. Migraine is associated with a higher risk of transient global amnesia: a nationwide cohort study[J]. Eur J Neurol, 2014, 21(5): 718-724.

[19]Bartsch T, Deuschl G. Transient global amnesia: functional anatomy and clinical implications[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(2): 205-214.

[20]Pomper JK, Haack S, Petzold GC,etal. Repetitive spreading depression-like events result in cell damage in juvenile hippocampal slice cultures maintained in normoxia[J]. J Neurophysiol, 2006, 95(1): 355-368.

[21]Jacome DE. EEG features in transient global amnesia[J]. Clin Electroencephalogr, 1989, 20(3): 183-192.

[22]Finsterer J, Stollberger C. Transient global amnesia: The cerebral Takotsubo?[J]. J Neurol Sci, 2017, 376: 196-197.

[23]Quick S, Speiser U, Richter N,etal. Transient global amnesia and broken heart syndrome: two faces of one pathology[J]. Clin Auton Res,2015,25(3):189-191.

[24]Kirshner HS. Transient global amnesia: a brief review and update[J]. Curr Neurol Neurosci Rep,2011,11(6):578-582.

[25]Zhu J, Lu D, Sveinsson O,etal. Is a cancer diagnosis associated with subsequent risk of transient global amnesia?[J]. PLoS One,2015,10(4):e0122960.

[26]Ozkul-Wermester O, Lefaucheur R, Macaigne V,etal. Transient global amnesia revealing multiple sclerosis[J]. Presse Med, 2016,45(2):262-264.

[27]Dandapat S, Bhargava P, Ala TA. Familial transient global amnesia[J]. Mayo Clin Proc, 2015,90(5):696-697.

[28]Keret O, Lev N, Shochat T,etal. Seasonal Changes in the Incidence of Transient Global Amnesia[J]. J Clin Neurol, 2016,12(4):403-406.

[29]Akkawi NM, Agosti C, Grassi M,etal. Weather conditions and transient global amnesia. A six-year study[J]. J Neurol, 2006,253(2):194-198.

[30]Marazzi C, Scoditti U, Ticinesi A,etal. Transient global amnesia[J]. Acta Biomed, 2014,85(3):229-235.

[31]Jager T, Bazner H, Kliegel M,etal. The transience and nature of cognitive impairments in transient global amnesia: a meta-analysis[J]. J Clin Exp Neuropsychol,2009,31(1):8-19.

[32]Arena JE, Brown RD, Mandrekar J,etal. Long-Term Outcome in Patients With Transient Global Amnesia: A Population-Based Study[J]. Mayo Clin Proc,2017,92(3):399-405.