急性间歇性卟啉病1例并文献分析

杨　维,史美琴,黄雅琼,张悟棠

(山西医科大学第二临床医学院心内科,太原　030001;*通讯作者,E-mail:zwt13327510617@sina.com)

卟啉病是一种由血红素合成酶异常引起的一种代谢紊乱性疾病,其特征在于卟啉及其前体的过量积聚和排泄[1]。临床上卟啉病分为两种类型,一类为红细胞生成性血卟啉病,按生成血卟啉的不同,又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型;另一类为肝性血卟啉病,临床主要包括急性间歇型卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP),也叫瑞典型;迟发性皮肤型卟啉病(delayed skin type porphyria,PCT),也叫红细胞生成素性;混合型,也叫南非型及遗传性粪卟啉型。在美国,所有形式的卟啉症不到20万人次[2]。现报告急性间歇性卟啉病1例并文献分析如下。

1　病例资料

患者,女,43岁,2010年4月中下旬突发全腹持续剧痛,以上腹部、左侧腹部为主,与进食、体位无关,伴排便、排气减少、食欲减退,就诊于当地医院,行相关检查后,考虑“急性胰腺炎”可能,给予禁食、胃肠减压及支持对症治疗后,腹痛缓解。此后腹痛症状间断出现,每年发作约2-3次,先后就诊于太原市人民医院、北京协和医院、北京空军医院、北京301医院,给予行腹部彩超、胸腹部平片、胃镜、小肠镜等多项检查均未见明显异常,腹痛原因不明,对症治疗无效。曾就诊于北京大学人民医院疼痛科,诊断不明,给予利多卡因等药物注射,腹痛可缓解。2010年12月腹痛再次发作,上述药物缓解腹痛效果差。2011年初就诊于解放军301医院,行PET-CT未见明显异常,诊断“腹腔内神经痛”,给予吗啡、盐酸度洛西汀、奥氮平等药物治疗,疼痛可缓解,出院后口服镇痛药2月后停药。同年5月及11月腹痛复发,均在301医院住院,给予口服吗啡等药物后疼痛缓解。2012年8月腹痛发作频繁并逐渐加重,出现耳鸣、听力下降,北京广安门医院中药治疗(具体不详)效果一般。2012年12月15日腹痛再次发作,就诊于西京医院心身科,给予镇静、吗啡等止痛治疗,效果差,进一步胃镜、结肠镜、MRCP检查均未见异常,次年小肠CT检查示:空回肠未见明显异常,横结肠左半、脾曲及降结肠中上段节段性肠壁轻度增厚及肠腔轻度狭窄,考虑轻度慢性炎性改变;全消化道造影检查:胃内滞留液多,蠕动减弱,膀胱内可见造影充盈;胶囊内镜检查回报:慢性萎缩性胃炎,胃排空延迟;小肠炎(轻度)。2016年11月2日因腹痛复发再次就诊于西京医院,期间尿液阳光晒后呈褐色,卟啉病基因检测后诊断“急性间歇性卟啉病、不完全性肠梗阻、大肠黑变病(重度)”,给予对症治疗后好转。2017年3月9日再次出现腹痛,性质同前,并出现双腕无力、下垂,自服曲马多缓释片无效,次日出现呕吐、停止排气排便,就诊于山西大医院,给予禁食水、补液、止痛等治疗无效。

患者腹痛仍间断出现,无明显缓解,为求进一步诊治于2017年3月13日入住山西医科大学第二临床医院消化科,自发病以来,精神状况差,入院近5 d未排气排便,小便清亮放置后呈褐色,1 600-1 700 ml/d,发病6余年体重减轻15 kg。家族无类似相关疾病,此次末次月经为2017年2月24日。查体:心率106次/min,血压112/71 mmHg,腹平软,中上腹压痛(+),无反跳痛,肝脾肋下未触及,墨菲氏征(-),移动性浊音(-)。四肢肌张力正常,右上肢近端肌力5级,远端肌力1级,左上肢近端肌力5级,远端肌力1级,双下肢肌力正常,双侧巴氏征阴性,余查体未见明显异常。基因检测:检测到急性卟啉病致病基因一个杂合型突变位点c.5387C>T(即第5387个碱基发生了变化,C突变成了T,该位点正常人无)。化验血常规、尿常规、便常规、术前免疫、CRP、凝血系列、多肿瘤标志物未见明显异常。化验肌酐92.00 μmol/L,尿酸463.00 umol/L,甲状旁腺激素231.60 pg/ml,血脂:总胆固醇8.91 mmol/L,甘油三酯1.59 mmol/L,高密度脂蛋白1.87 mmol/L,低密度脂蛋白5.20 mmol/L;血沉40.00 mm/h,无机磷2.07 mmol/L,血钾2.99 mmol/L,血钙正常。胸腹部CT:心肺膈未见明显异常,未见明显肠梗阻或消化道穿孔相应征象。给予止痛、抑酸、导泻、营养神经、补充能量、补液、纠正水电解质紊乱及支持对症治疗后,患者好转出院。后于今年院外随访7个月,其精神状况良好,未再出现腹痛症状,尿量尚可,约1 500-2 000 ml/d,大便正常,为黄色成型软便。

2　讨论

2.1　AIP概述

急性间歇性卟啉病(AIP)是急性肝卟啉症中最常见的,是因血红素合成路径中第3个酶胆色素原脱氨酶(porphobilinogen deaminase,PBGD),又称羟甲基胆素合成酶(hydroxymethylbilane synthase,HMBS)的缺失,导致卟啉类化合物代谢紊乱而发生的一种常染色体显性遗传病[1]。

HMBS基因是由编码羟甲基硅烷合成酶(HMBS)或胆色素原脱氨酶的基因突变引起的。而对于HMBS基因,已知有386种突变,主要有错义、无义、剪接位点突变,缺失、插入或者重复[3]。存在HMBS基因遗传改变的个体易患AIP,但大多数携带者一生都不会有症状出现,为潜在AIP患者。当有诱因出现时,有急性发作的危险[2]。因此,对于潜在的AIP患者,临床医生建议其避免诱发因素,以防止其急性发作。月经、饥饿、大量饮酒、感染、过度劳累、精神刺激、服用巴比妥类药物及其他抗癫痫药物、磺胺药、雌激素药物等,都可诱发AIP急性发作[4]。研究报道,这些因素可能是通过直接或者间接途径激活肝脏的D-氨基酮酸(ALA)合成酶,使大量的卟啉前体ALA及卟胆原(PBG)积聚在循环血液及组织中[5,6]。

2.2　AIP的临床表现

大多数AIP患者一生均无症状出现,只有10%-15%的患者出现临床综合征。多发生于成年女性,常见胃肠道症状、神经精神症状及红色尿。胃肠道最常见的是急性腹痛,大约95%的病人以腹痛为首发[7],腹痛与临床症状不相符,呈间歇性,常伴恶心、呕吐、便秘,也常伴有神经精神症状出现,临床上容易误诊为其他疾病,本例患者曾被误诊为急性胰腺炎、急性肠梗阻、腹腔内神经痛;神经系统损害主要累及周围神经和自主神经系统,周围神经损害主要表现为运动神经受损,多以双上肢远端起病为主,也可出现疼痛,可在无力之前出现,也可与无力同时出现,腱反射消失,有些患者会出现颅神经受损;一些患者在急性发作期会出现周围神经受损的症状,通常表现为轻度受损,严重者可出现呼吸肌麻痹,进而导致呼吸骤停;有些患者以感觉障碍为首发症状,表现为手套、袜套或泳装样感觉受累[8]。自主神经功能紊乱主要表现为发热、出汗、电解质紊乱、血压变化、心动过速、低血钠等[9]。心动过速产生的机制可能与交感神经过度激活、儿茶酚胺增多有关;而下丘脑功能受累、抗利尿激素分泌异常、呕吐、钠摄入不足、肾脏排钠增多等可能导致低钠血症。有些患者以精神异常为首发症状[10],表现为情绪波动、抑郁、焦虑,偶尔会出现听觉与视觉的幻觉、定向障碍,甚至出现精神恶化。但是目前尚无证据表明卟啉病会导致慢性精神症状[11]。一些患者的新鲜尿液在暴露于空气阳光下或者加热后从红色逐渐加深变暗红色或者酒红色,临床上,当医院不具备化验酶学或者基因检测条件时,晒尿试验可以初步检测卟啉病。通常皮肤在AIP中不受影响,但是,当病情晚期出现肾脏病变时,卟啉排泄受阻,血浆卟啉水平升高,引起阳光暴晒后的皮肤病变,常见的皮肤改变为光过敏,即日光照射后皮肤出现水泡、结痂、色素沉着、黑变、多毛等。

2.3　AIP的诊断标准

AIP的诊断主要依靠临床表现及酶学检查,主要检测尿ALA及PBG,急性发作时呈升高趋势,但是对于大多数隐匿发作及潜在突变基因的患者可能为阴性,酶学检测虽为常用检测手段,但准确率较低。基因检测显得尤为重要,在发现及预防中起着关键性作用。本例患者最终确诊是靠基因检测。虽然酶学检查及基因检测的诊断准确率高,但是一些基层医院无法进行酶学化验及基因检测,临床上,当怀疑AIP时,首选尿液经晒试验,此法简单且易于操作,尿液在阳光暴晒下变为暗红色或者酒红色,有一定的诊断提示作用。

2.4　鉴别诊断

鉴于AIP临床表现的多样性,临床上经常容易误诊,经常与急性胰腺炎、肠梗阻、急性阑尾炎、胆囊炎、精神疾病、癫痫、吉兰巴雷综合征等疾病相混淆,临床医生应格外留意,当患者出现腹痛及神经精神症状时,应高度留意此病可能。此病例中,该患者出现反复腹痛,曾被误诊为急性胰腺炎、腹腔内神经痛等疾病,当出现尿液静晒后变色,考虑此病,进而进行基因检测,明确诊断。

鉴于卟啉病临床表现的复杂性及多样性,临床医生在遇到急性腹痛、胆囊炎症及神经精神表现的症状同时出现时,应高度怀疑卟啉病的可能性,应及时进行进一步的诊断和及早治疗,不至于延误病情。

2.5　急性发作期的治疗

2.5.1血红素制剂目前的治疗方案包括在急性发作期间的血红素制剂,这可能是挽救生命的措施,特别在发生神经系统病变时。血红素制剂用于治疗急性发作的治疗已经30余年,它是由人类红细胞浓缩纯化得到。在欧洲、亚洲和南非地区,血红素制剂室通过血红素精氨酸商品化得到,而在北美地区,则是通过血红蛋白冻干粉商品化得到[12,13]。血红素制剂的治疗应越早越好,即使在运动神经元的晚期进行此项治疗,效果也比较显著。但是如果患者的神经系统症状比较稳定,可以暂时不考虑血红素治疗,其他原因如感染可能会使患者的临床症状恶化,应妥善治疗[14]。有关文献报道,血红素制剂治疗的副作用有凝血障碍、血栓性静脉炎、过敏性休克等[15]。

2.5.2高碳水化合物饮食和营养支持治疗急性发作期间,进食或输注高碳水化合物(300-500g/d)可以下调ALA合酶的活性并可以缓解饥饿。应定期检测血糖水平,以避免高血糖或者低血糖诱发的神经系统并发症。如果患者可以进食,高碳水化合物的摄入可以起到同样的治疗效果。如果葡萄糖输注不能在一两天内缓解症状,或者在急性发作期间病情严重时,应使用血红素制剂。

2.5.3肌溶解及肾功能不全的治疗急性发作期间的横纹肌溶解常被忽略,可以通过测定血浆肌红蛋白或肌酸激酶水平诊断,并对症治疗。急性肾功能不全是比较罕见的,但是很严重的并发症,应进行血液透析。

2.5.4避免接触诱发因素在急性发作期间,应避免接触所有的诱发因素,如药物,吸烟和酒精,感染应及时控制,患者及时摄入能量以避免饥饿。

2.5.5对症支持治疗当出现疼痛、高血压、心动过速、恶心、呕吐及并发症时,应对症支持治疗。

2.5.6肝移植治疗如果标准治疗不成功,对于严重AIP可以选择肝移植。但是肝移植时机的选择很重要。如果患者神经系统病变存在多年,即使卟啉代谢正常化,也不能恢复损伤的神经元[16]。部分患者进行肝移植不能永久地纠正生化异常和临床表现,不适宜进行肝移植。

2.6　预后

到目前为止,AIP患者的预后很好,即使在比较严重的急性发作中,仍有很好的预后[17-19],但是临床医生应该留意到这种疾病的潜在致命结果[17]。在缓解期间,大多数患者无临床症状。高血压、慢性肾功能不全、慢性疼痛综合征和肝细胞癌(HCC)可能是AIP的长期并发症。急性发作期间的诊断越迟,结果越严重,主要是因为误诊而给患者应用了一些诱发AIP的药物,例如给病人使用一些镇静安眠类药物、抗癫痫药、降糖药、磺胺类药物、女性激素及避孕药等。大多数患者即使在严重发作后,只要进行有效的治疗,也可以完全恢复。在过去的几十年里,确诊AIP的患者的死亡率已经降低了5%-20%,但仍然是一种潜在的致命疾病。

3　小结

鉴于AIP是一种罕见的常染色体显性遗传病,临床表现复杂多样,临床医生易误诊。而误诊可能会给患者应用一些诱发AIP的药物,从而加重病情。因此,当临床上出现胃肠道系统、神经精神系统同时出现时,应高度怀疑此病可能。对确诊AIP患者的亲属,应建议进行基因检测,同时避免接触诱发因素。早发现、早诊断、早治疗,对AIP患者的预后及生命质量的提高有着十分重要的意义。

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