中西医诊治肝硬化腹水进展*

刘红虹综述，赵平审校

腹水是肝硬化最常见的并发症之一。肝硬化腹水形成的机制尚未完全阐明，其作用机制比较复杂。目前认为与门静脉压增高、血浆胶体渗透压降低、肾脏及内分泌因素、抗利尿激素及心钠素增加、雌激素灭活功能减弱和其他内分泌因素（前列腺素E分泌减少、血管活性肠肽）有关。其中，腹水形成的主要原因是由于门静脉高压。约50%的肝硬化患者10年并发腹水，一旦腹水形成，预后不良。腹水患者1年病死率为15%，5年病死率为44%[1]。并发低钠血症、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合症患者预后不良。因此，需要进行腹水的防治及其相关并发症的有效治疗。下面就肝硬化腹水患者的管理和治疗进行详述。

1 腹水的诊断和评估

腹水的诊断可依据病史、查体和腹水常规检测。腹水的出现可表现为腹围增加、近期体重增加，下肢浮肿，既往有肝炎、充血性心力衰竭、酗酒和恶性肿瘤病史。腹部饱满患者需叩诊移动性浊音，体检移动性浊音阳性的敏感性为83%，特异性为56%。如果移动性浊音阳性，表明腹水量至少为1500ml[2]。肥胖患者查体不容易发现移动性浊音阳性，腹部影像学检查在腹水的诊断上是有意义的，特别是超声检查。最重要的腹水诊断方法是腹腔穿刺术。腹腔穿刺术是很安全的，甚至对于血小板低或凝血时间长的患者。总体来讲，因腹腔穿刺术引起并发症的机率约低于1%[3]，肠穿孔和出血的机率低于0.1%[4]。因此，不推荐腹腔穿刺术前输血小板或新鲜冰冻血浆[5]。根据腹水的外观，可分为清亮性、脓性、血性和乳糜性腹水。清亮性腹水通常提示漏出性腹水，脓性腹水提示感染，血性和乳糜性腹水当重点考虑恶性肿瘤。单纯的肝硬化腹水，只需对首次腹水样本进行筛选检查，包括细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白和总蛋白。腹水/血 LDH＞0.6且腹水总蛋白＞0.5g/L，提示腹水为漏出性腹水。血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）较腹水/血LDH或腹水总蛋白在区别漏出性腹水和渗出性腹水更有意义。当SAAG＞1.1g/dl，提示患者存在门静脉高压，准确性为97%。若怀疑有腹水感染，应使用血培养瓶进行床旁腹水细菌培养。采用血培养瓶培养腹水较腹水培养瓶细菌灵敏度高且培养时间短。腹水中糖和乳酸脱氢酶的水平在区分原发性和继发性细菌性腹膜炎也是有意义的。

2 腹水的西医治疗

按AASLD分级标准，腹水治疗分为3级。1级，利尿剂治疗，2级：限钠饮食、利尿剂，3级：限钠饮食、利尿剂联合腹腔穿刺放腹水。每日钠的摄入量应限制在5～7克，对患者而言限钠有时无法耐受，且可能带来机体营养不良。对于这部分患者推荐限水。但最近对于是否需限水仍存有争议。腹水的治疗选择分为一线、二线和三线3个层次，其核心是一线治疗，包括病因治疗（ 如抗病毒治疗以及戒酒等）、限钠饮食、利尿剂和肝移植评估等。

2.1 利尿剂 目前用于临床的利尿剂主要包括螺内酯和呋塞米，AAALD指南指导意见推荐螺内酯的初始剂量为50～100mg，逐渐增量至400mg，直到腹水消退。如果两周内患者对螺内酯的应答不充分，袢利尿剂，如呋塞米，可按初始剂量20～40mg/d，逐渐增加至160mg/d直到腹水消退或低钠血症发生。单一采用呋塞米治疗效果远不如螺内酯有效，且不推荐[6]。Angeli P et al发现醛固酮拮抗剂与呋塞米联用治疗中等量腹水的患者比序贯治疗更有利[7]。欧洲肝脏病协会（EASL）指南仅对难治性腹水推荐上述两药的联用。长期使用螺内酯会出现男性乳房发育的副作用，呋塞米可能会导致低钾、低氯性碱中毒和低钠血症以及血容量不足的潜在风险。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治疗，必要时可以应用这些药物作为替代治疗的选择。尽管限钠和应用大剂量利尿剂（螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d），仍有20%～30%患者会发生利尿剂抵抗或治疗性腹腔穿刺放腹水后腹水迅速复发，发生显著的利尿剂相关副作用，形成顽固性腹水。

2.2 普坦类药物 沙他伐坦治疗肝硬化腹水短期内患者体质量显著减轻，小剂量用药即可减少腹水再发，但存在血肌酐升高等不良反应，对患者的预后无改善，故未获FDA批准上市[8]。托伐普坦为血管加压素V2受体拮抗剂，是目前唯一美国食品药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）均批准用于治疗肝硬化低钠血症的普坦类药物。它的作用包括强大的促排水效果，尿渗透压的减少和血钠浓度的增加[9]。Sakaida I通过一项多中心随机对照双盲试验认为，对于肝性水肿和腹水的治疗，在利尿剂的基础上加用托伐普坦疗效显著。有报道，托伐普坦提升低钠患者的血钠水平，但对于血钠正常的患者无效。当前，有关托伐普坦用于治疗肝硬化低钠血症的研究均提示短期（30d以内）应用托伐普坦是安全有效的[10]。但目前仍无充分的证据显示长期应用托伐普坦的安全性以及对于利尿剂抵抗和顽固性腹水患者低钠血症如何管理。也不能肯定是否早期应用托伐普坦可以预防利尿剂导致的低钠血症[11]。7.5 mg/d是安全可耐受并且疗效良好的剂量[12]，然而起始治疗的最大剂量目前仍不明确，有待于进一步研究。

2.3 白蛋白 白蛋白是能保持血浆胶体渗透压，同时有抗氧化、清除自由基和抗炎作用[13]。最近一项研究显示，白蛋白能保持血管的完整性，调节中性粒细胞功能，增加利尿剂的应答，并且预防腹腔穿刺术引起的循环功能紊乱。白蛋白的应用缩短了大量腹水患者腹腔穿刺放腹水后的病死率[14]。此外，减低了正进行抗生素治疗的细菌性腹膜炎患者并发I型肝肾综合症的风险[15]。

2.4 其他药物 普萘洛尔，一种非选择性的β-受体阻断剂（NSBB），常用于肝硬化患者降低门脉压力。1981年，Lebrec et al发现普萘洛尔能有效预防肝硬化患者消化道出血的再发生，NSBB应答患者门脉高压相关的并发症发生率低，如腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病[16]。然而，Serste et al报道NSBB可能与肝硬化合并顽固性腹水患者较低的生存率有关[17]。因此，有关NSBB的风险和收益是有争议的，需要开展进一步的研究。

米多君，一种口服的α1肾上腺素受体激动剂，常用于肝硬化患者降门静脉压力，能提高顽固性腹水患者的临床效果和生存率。米多君在体内代谢形成脱甘氨酸米多君，一项随机试验显示，口服米多君7.5mg/次 3次/d能增加尿量、尿钠、平均动脉压和生存率[18]。米多君联合利尿剂治疗可以增加动脉血压，理论上能改善全身血流动力学，使患者对利尿剂更敏感，但临床上米多君的作用是有限的[19]，也有报道认为，联用奥曲肽和米多君用于腹穿大量放液术（Large volume paracentesis，LVP）后预防复发效果并不理想[20]。

特利加压素，一种加压素的前体药物，能够改善肾脏灌注，从而增加肾脏对钠的排出。尤其在治疗顽固性腹水方面越来越引起广泛关注。V1A受体亲和力增加而V2受体亲和力减低。V1A受体在血管平滑肌上表达，并且可引起脾脏血管的收缩，导致循环血流的再分配和保持血压，能降低门静脉压力。一项26名顽固性腹水患者参加的多中心研究结果显示，特利加压素联合白蛋白控制腹水优于利尿剂联合白蛋白[21]。

2.5 顽固性腹水的治疗 LVP治疗张力性腹水已被广泛接受，理论上LVP对于大量腹水患者是有效的。LVP可以减少腹腔穿刺术的频率，对照实验显示LVP是安全的[22]。即便对于低尿钠患者，每2周行一次LVP可以控制腹水。但是，大量放腹水后可引起急性严重的血容量下降、肝性脑病、肾功能衰竭、电解质紊乱等一系列严重的并发症，且术后腹水可很快重新积聚。推荐LVP患者每放1升腹水输注6～8克白蛋白。大量放腹水联合静脉输注白蛋白是治疗肝硬化张力性腹水的一种快速、安全和有效的方法。

经颈静脉肝内门体支架分流术（Transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS），TIPS 可降低门静脉压，短期内，TIPS可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，引起全身血管阻力及有效动脉血容量降低。多个荟萃分析评价了TIPS相对于LVP更有效的控制腹水，延缓腹水再发时间，但对病死率无改善，而且可引起肝性脑病也需引起足够重视[23]。

对于LVP术后很快复发的难治性腹水患者，腹腔静脉分流术提供了一个选择。除了直接将腹水回输，超滤浓缩回输降低了相关并发症的发生率。腹水浓缩回输腹腔可在短时间内大量清除腹水而不改变血压、中心静脉压，且可降低肝硬化患者肝静脉楔压，避免可能出现的上消化道出血和肺水肿[24]。2014年3月AASLD和美国移植学研究学会（ATS）共同发布《成人肝移植评估指南》指出，肝硬化患者一旦出现腹水等并发症，应该考虑进行肝移植评估[25]。

3 腹水的中医药治疗

祖国医学认为，肝硬化腹水当属“鼓胀”范畴。主要病因为感受湿热疫毒、嗜酒无度、饮食不节、劳累过度和情志因素，单独致病或多因素共同作用于人体，致使人体肝、脾、肾脏腑功能失调，三焦气化失常，气、血、水互结积于腹中。病机特点为本虚标实，气虚血瘀水停。主要证型分为气滞湿阻证、湿热蕴结证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚四型[26]。治疗原则的确立应在辨别虚实的基础上，选择合适的攻补兼施之法，需注意采用益气、活血、健脾、利水的基本治法，常用药物包括党参、黄芪、白术、山药、泽兰、猪苓、茯苓、泽泻等。气滞湿阻证当疏肝理气，行湿散满，方药为柴胡疏肝散合胃苓汤加减；湿热蕴结证当清热利湿，攻下逐水，方药为中满分消丸合茵陈蒿汤加减；脾肾阳虚证当温补脾肾，行气利水，方药为附子理中丸合五苓散；肝肾阴虚证当滋养肝肾，凉血化瘀，方药为一贯煎合膈下逐瘀汤加减。除辩证分型治疗外，目前中成药，如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片及大黄蛰虫丸也被临床广泛用于肝硬化腹水患者的抗纤维化治疗。根据文献报道，中医外治法，包括中药灌肠、中药敷脐、针刺及经穴推拿和足部反射区按摩等治疗也能促进腹水的消退[27～31]。

4 结语与展望

目前西医治疗肝硬化腹水主要为利尿药物和手术治疗，但20%～30%患者会发生利尿剂抵抗，而且利尿剂存在诸多副作用，如螺内酯和呋塞米联合使用可能发生肾功能不全，呋塞米可引起低钾、低氯性碱中毒、低钠血症以及血容量不足，长期使用螺内酯则会导致男性乳房发育。普坦类药虽然可能会改善患者的血钠水平，但目前无充足的证据显示长期应用托伐普坦的安全性和对于利尿剂抵抗和顽固性腹水患者低钠血症如何管理，也不能肯定是否早期应用托伐普坦可以预防利尿剂导致的低钠血症[32]。7.5mg/d是安全可耐受并且疗效良好的剂量[14]，然而起始治疗的最大剂量目前仍不明确，有待于进一步研究[33]。手术治疗亦存在局限性和诸多弊端。如TIPS手术对于肝性脑病、心功能不全、年龄超过70岁、Child-Pugh评分超过12分的患者为禁忌；且行TIPS术后，由于大量的门静脉血直接分流入腔静脉内，造成肝脏缺血萎缩，诱发或加重肝功能下降，增加肝功能衰竭和肝性脑病的发病率[34]。肝移植虽然是终末期肝病最有效的办法，但肝移植手术风险及复发率高，术后容易发生血管或者胆道并发症，需要长期服用免疫抑制剂，毒副作用大，价格昂贵。国内越来越多的文献报道了中医药联合利尿剂治疗肝硬化腹水，取得了较好的疗效。但目前中医辨证论治和疗效评价体系尚不统一，关于治疗有效率的报道参差不齐，可重复性差。对于本病，单一的疗法或手段难以达到理想的预期疗效，多种治疗方法的联合，多层次，多途径的综合是本病治疗的趋势。因此，拟定一套规范化、行之有效、可重复性强的综合治疗方案，对于提高本病的临床疗效具有重要的现实意义。

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