肥胖对育龄妇女生育力的影响

陈儒新

山东省济南市妇幼保健院(250001)

随着人们生活水平的提高，超重和肥胖人群数量显著增多，已成为全球普遍关注的公共健康问题。2014年，WHO报道全球大约有1.9亿成年人超重，其中1/3肥胖[1-2]。肥胖与多基因遗传、环境、膳食和行为等因素相关，可以干扰全身各个系统的代谢，引起相应并发症，还会累及生殖系统，引起女性内分泌改变和异常，从而导致月经紊乱、排卵障碍、流产等不良结局[3-4]。

1 肥胖对内分泌功能的影响

肥胖影响身体的多个系统，包括生殖系统。虽然肥胖女性多数能自然妊娠，但仍然会严重影响人们的生殖健康。肥胖与生育力的降低是多因素影响的结果，月经周期和排卵的改变是影响生育的主要因素。研究证实，体质量指数(BMI)超过25kg/m2可能会有更长的卵泡期、更短的月经期和更低的生育水平[5]。月经周期的异常也会导致体重增加，同时体重指数增加也会增加月经异常的比率，体质量指数为30kg/m2的女性比<30kg/m2的女性，月经改变、不孕的比率增加了3倍[6]。在肥胖女性中，肥胖引起的激素改变又引起子宫内膜容受性下降，导致流产率增加。

在女性生理过程中，正常月经的维持依赖下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，肥胖妇女体重增加，体内脂肪大量堆积，会引起体内性激素分泌的异常，比如促性腺激素、胰岛素、雄性激素以及主要载体蛋白——性激素结合球蛋白(SHBG)的变化，影响内分泌轴的反馈调节，导致生殖功能异常。胰岛素具有促性腺激素样作用，可以增加脑垂体对促性腺激素释放激素(GnRH)的敏感性，在卵巢内，通过其自身受体和IGF-1受体调节卵巢功能，并协同促黄体生成素(LH)刺激卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞合成甾体激素。此外，多数多囊卵巢综合征(PCOS)患者存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，必然导致卵巢过度刺激产生过多雄激素。另外，下丘脑-垂体-卵巢-子宫内膜等均有瘦素受体的表达，瘦素是肥胖基因的产物， 肥胖症者体内存在瘦素抵抗， 使这些内分泌器官不能发挥正常生物学效应，以致内分泌及新陈代谢功能障碍， 使体内雄激素不能完全转化为雌激素而使血清睾酮偏高。高雄激素血症又通过抑制下丘脑-垂体功能或直接对抗雌激素作用而抑制卵泡发育成熟、排卵，促其闭锁。肥胖与性激素代谢功能异常之间存在着互为因果的关系，肥胖妇女胰岛素代谢异常，雄激素改变和雌、雄激素失衡是导致肥胖妇女生育力降低甚至不孕的重要发病机制[7-8]。

2 肥胖对卵母细胞的影响

肥胖引起的排卵异常可能是多种因素改变的结果。肥胖患者胰岛素抵抗、高雄激素和雌激素水平的增加，导致体内促黄体生成素紊乱，影响了下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈机制，引起卵母细胞质量下降以及子宫内膜容受性下降[9]。同时，肥胖可通过氧化应激与内质网应激、内分泌环境、脂肪因子等影响影响卵泡及卵母细胞的数量与结构而干扰正常发育。在胰岛素靶组织中增加的血浆脂肪酸和胰岛素抵抗会导致肥胖和脂肪组织的增加，同样胰岛素也能刺激卵巢和卵母细胞中的类固醇激素受体的表达，因此肥胖女性类固醇受体的过度表达会影响排卵和卵母细胞的成熟。有研究发现，肥胖女性与正常体重女性相比，卵母细胞的平均数量并没有改变，但卵母细胞质量较差，体重可能会影响卵母细胞的发育能力，高质量的胚胎数量在正常体重和肥胖体重中明显不同，肥胖女性的卵子和胚胎质量较差[10]。肥胖本身可抵抗促排卵作用，人群研究结果显示，BMI与体外受精(IVF)术中超排卵子数目存在负相关，肥胖患者获卵数明显低于正常人群[11]。

3 肥胖对妊娠结局的影响

无论是自然受孕还是辅助生育，肥胖患者妊娠后流产的风险均增加。肥胖对母亲产生了不利影响，生育能力下降，并增加了妊娠期糖尿病、高血压、胎儿生长异常等风险，孕前母亲的肥胖也显著增加了妊娠婴儿的风险，胎儿大体症的发病率提高2～3倍。但是，这种风险不仅局限在妊娠，在产后的很长一段时间内，肥胖女性的胰岛素抵抗和心血管疾病的发病率都较高。通过肥胖母亲的胎儿病理生理学研究发现，肥胖母亲通过表观遗传学影响胎儿发育，通过DNA的表观遗传修饰、不同的RNA翻译和蛋白质表达，或通过对发育中的低丘脑回路的不利影响，对胎儿的下丘脑-垂体功能进行修饰，增加了后代发生肥胖相关疾病的风险[12]。尽管多数偶然的流产都是由于基因异常引起，但目前还不确定基因是否也是导致肥胖妇女增加妊娠损失的潜在机制。

4 肥胖妇女适当减重可改善生育能力

适当降低体重有利于改善生殖功能。对肥胖的PCOS妇女合理控制饮食，使体重下降可降低摄入葡萄糖刺激产生的胰岛素，提高胰岛素敏感性及改善月经失调，甚至恢复排卵、提高受精率。此外还发现体重下降可降低LH峰值，使卵巢分泌雄激素减少。高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态的改善是雄激素下降的关键原因。这种效应经常伴随睾酮和雄烯二酮水平的大幅下降，且有时SHBG浓度增加而使游离睾酮比率下降。另外，瘦素水平下降可导致神经源性卵巢分泌甾体激素作用消失随着体重下降，肥胖妇女，尤其是无排卵性不孕妇女的妊娠率会提高。

近年来有研究发现，减重手术可提高生育能力[13]，肥胖女性胃旁路手术后2年总睾酮和游离睾酮、脱氢表雄酮水平降低，SHBG水平升高。同时还发现卵泡刺激素、LH和SHBG水平在术后2年显著改善。卵泡刺激素、LH、SHBG是最常见的与女性生育能力有关的激素[14-15]，这些激素水平的显著改善提供了手术减重对生育状况影响的间接证据。

肥胖引起女性体内性激素分泌与代谢失衡，胰岛素抵抗、体内雄激素水平改变是肥胖妇女发生女性生育力下降的重要因素。适当控制体重有利于生殖功能的改善。