2017年中国精神分裂症生物学研究进展

刘登堂*，岑海欣，江开达，徐一峰

1．引言

精神分裂症是一种慢性脑部疾病，其病因及病理机制未明。近年来，国内外围绕精神分裂症的脑结构、脑功能及遗传学进行了大量研究，脑影像学研究发现精神分裂症存在脑结构、功能及网络异常[1-5]；全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）揭示一些新的风险基因位点[6]，并且国内学者发现汉族人群存在某些独有的易感基因位点[7]。本文重点介绍2017年中国精神分裂症的脑影像学、遗传学及免疫学研究进展，同时简单介绍了精神病高危综合征及物理治疗研究进展。

2．精神分裂症的脑影像学研究

应用神经影像学技术研究精神分裂症是国内2017年最为活跃的研究领域，国内主要研究团队均对精神分裂症进行了系列研究。具体研究方法学包括：(1)静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)以及基于静息态的功能连 接，(2)弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI），(3)遗传影像学(imaging genetics)研究。

2.1 静息态 fMRI研究

静息态fMRI研究要求被试安静地平躺在MRI检查床上，通过测量血氧水平依赖效应（blood oxygen level dependent, BOLD）的低频振荡信号来了解大脑神经元活动及其功能状态[4]。Li等对缺陷型（以阴性症状为主）精神分裂症（deficit schizophrenia, DS）及非缺陷型精神分裂症（nonde fi cit schizophrenia, NDS）进行了比较研究，结果发现两类患者的右侧梭状回、双侧小脑后叶及壳核均存在大脑自发性活动异常，其中，DS患者右侧岛叶的低频振幅（amplitude of low frequency fl uctuation, ALFF）明显增高，ALFF与感觉门控的S2-P50波幅呈正相关，而NDS患者右侧颞中回ALFF明显降低，ALFF与P300的P3b潜伏期呈负相关，研究者据此提出缺陷型精神分裂症的右侧岛叶、非缺陷型精神分裂症的右侧颞中回可能与精神分裂症患者对时空信息的处理缺陷相关[8]。Guo等创新性地将基于家庭对照设计（family-based case-control design）与基于健康志愿者对照设计结合起来研究,发现相对于健康对照者而言，精神分裂症患者及其未患病同胞的左侧后扣带回/楔前叶区域均存在低频振幅比率（fractional ALFF, Falff）增高；相对于未患病同胞，首发精神分裂症患者的运动和低水平感觉处理区域（包括楔前叶）的等位连接（homotopic connectivity）降低[9-10]。

赵靖平团队对青少年起病精神分裂症（adolescent onset schizophrenia，AOS）患者进行了系列研究，发现首发、未用药AOS患者的左侧小脑VI区、右侧额下回/岛叶区域功能连接强度（functional connectivity strength, FCS）增加，并且右侧额下回/岛叶区域FCS变化与PANSS一般精神病理分呈正相关[11]；同时还发现AOS患者两侧大脑半球感觉运动网络的交互作用减弱，该结果与成年起病精神分裂症患者具有相似的缺陷模式[12]。该团队进一步分析了全脑的长程与短程功能连接（long and short range functional connectivity），结果发现AOS患者的默认网络（default mode network,DMN）和突显网络（salience network,SN）均存在长程和短程功能连接异常，支持解剖距离异常可能与脑网络的功能连接异常相关[13]。此外，该团队利用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析方法发现AOS患者的内侧前额叶、左侧颞上回及中央旁小叶、右侧中央前回及顶叶下部等脑区存在局部连接异常,提出将内侧前额叶、左侧颞上回及右侧顶叶下部的ReHo值变化作为AOS患者的生物标记（灵敏度88.24%，特异度91.89%，准确度90.14%）[14]。上述研究提示AOS患者存在脑功能及功能连接异常，支持精神分裂症的神经发育异常假说。

抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗手段，而目前药物对精神分裂症患者脑功能及功能连接影响未明。Li等发现首发精神分裂症患者服用非典型抗精神病药物（奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平或氨磺必利）1年后，左侧颞上回功能改善，左侧颞上回-前额叶功能连接增强，并且上述变化与阴性症状改善相关[15]；Guo等发现未服药的精神分裂症急性期患者经奥氮平治疗6周后感觉运动环路（sensorimotor circuits）功能连接增强，治疗6个月后DMN功能连接增强，而左侧颞上回功能连接减弱，并且奥氮平对精神分裂症患者的长程与短程功能连接、等位连接异常均有调节作用[16-17]。陈峰等研究发现未服药的、首发精神分裂症患者经第二代抗精神病药物治疗3月后，双侧楔叶的ALFF较治疗前升高，左侧前扣带回ALFF降低[18]。

2.2 弥散张量成像（DTI）研究

弥散张量成像利用扩散权重脉冲序列来判断水分子的扩散张量从而显示脑白质内神经传导束走向，实现对白质纤维束的损害程度及范围的判断，利用DTI数据可以构建结构性脑网络[19]。近年来，随着图论(graph theory)等分析方法的应用，脑连接组学发现大脑中存在相互紧密连接的节点，这些节点相连构成中央rich-club组织。早期有学者提出Rich-club由大脑双侧额顶部，包括楔前叶、额叶上部、顶叶皮质以及皮质下区域包括海马、丘脑和壳核共同组成，这些脑区不仅为大脑中央区域，且相互连接非常紧密,rich-club是整个大脑信息交通的集中点，其损伤比任意一个脑网络损伤所导致的大脑功能受损高出2倍以上[20]。研究发现，精神分裂症患者rich-club组织受损，richclub连接密度下降，且上述改变与患者全脑功能减弱有关[21]；精神分裂症患者未患病同胞rich-club连接较健康人有所下降（未患病同胞下降7.9%，精神分裂症患者下降19.6%），提示rich-club连接损伤可能与精神分裂症遗传易感性有关[22]。

国内学者也做了相关研究，Zhao等对精神分裂症患者、未患病父母及正常对照进行DTI扫描，发现精神分裂症患者及未患病父母的rich-club节点和非richclub节点之间的支线连接强度下降，且未患病父母的支线连接强度变化与词语流畅性测验分数呈正相关，结果支持rich-club组织缺损可能与精神分裂症的易感性有关[23]。

一些学者将DTI与精神分裂症的认知缺陷症状结合起来进行研究。Zhao等研究发现未服药、首发精神分裂症患者的左侧胼胝体枕部及压部、左下额枕束及左下纵束区域白质损伤与面部情绪感知缺陷相关[24]。姚晶晶等发现未服药的、首发精神分裂症患者对正性情绪及负性情绪的识别均存在缺陷，并且情绪识别缺陷与额叶白质纤维损伤相关[25]。夏艳红等对儿童精神分裂症患者研究也发现胼胝体体部、扣带束及左上放射冠的FA值降低与认知功能损害具有相关性[26]。

2.3 遗传影像学研究

遗传影像学将遗传学及脑影像学技术结合起来，探索基因变异对脑结构、功能及行为的影响。已有大量遗传影像学研究发现基因变异对精神分裂症的脑结构存在影响，包括灰质体积（ACNA1C, NRGN, TCF4与ZNF804A ）、脑室容量（TCF4）、大脑皮层折叠（NCAN）及厚度（ZNF804A）、白质完整性（ANK3与 ZNF804A）、白质体积（CACNA1C 与 ZNF804A)和白质密度（ZNF804A）等[27]。也有研究发现精神分裂症风险基因与功能连接异常相关，如任务态下背侧前额叶-海马、前额叶-顶叶连接，前额叶内部、前扣带回-背侧前额叶连接，海马-顶叶、腹内侧前额叶-海马连接，杏仁核-前扣带回/内侧前额叶连接与静息态下DMN内部连接[28]。李静等发现精神分裂症易感基因（CSMD1）rs17405197位点多态性与精神分裂症患者脑灰质体积及词语流畅性测验成绩显著相关，提示精神分裂症患者的认知功能障碍可能与CSMD1基因对患者脑灰质体积的影响相关[29]。Zheng等发现精神分裂症易感基因（ALDH2）Glu504Lys位点突变与精神分裂症关联，并且与海马-前额叶功能连接异常相关[30]。

3．精神分裂症的遗传学研究

精神分裂症被认为具有遗传倾向的疾病，遗传度较高。李志强等进行了精神分裂症全基因组关联分析，并结合精神疾病基因组学联盟（Psychiatric Genome Wide Association Study Consortium, PGC2）的最新数据开展跨种族的荟萃分析，结果发现有显著差异的精神分裂症风险等位基因在不同种族之间的方向呈现一致性，跨种族分析发现有113个风险基因位点，其中30个基因位点是新发现的，而4个基因位点（rs2073499、rs7757969、rs4479915、rs11534004）仅存在于中国人群中，此外，发现中国人群中精神分裂症与重性抑郁障碍之间存在显著的遗传相关性（rg = 0.43, p = 5.87 ×10-8）[7]。不少学者进行了跨种族分析研究。岳伟华等对汉族人群精神分裂症全基因组关联研究进行荟萃分析，发现MIR137、ZNF804A、VRK2和AS3MT为欧洲和东亚人群共享的精神分裂症易感基因[31]。Liu等对欧洲人群中精神分裂症风险基因CSMD1基因的rs10503253位点进行荟萃分析，发现rs10503253-A等位基因与亚洲人群的精神分裂症同样存在关联（p = 0.0093, OR = 1.062,95% 可信区间 =1.015–1.111）[32]。Wang 等对高加索人群中精神分裂症风险基因NDST3进行研究，结果并未发现该基因与汉族人群的精神分裂症存在关联[33]。

此外，国内也有学者对细胞色素氧化酶及补体因子等基因进行研究，发现CYP2D6基因、CYP1A2基因及CFH基因与精神分裂症易感性无关[34-36]。由于精神分裂症患者罹患癌症风险降低，有学者探索肿瘤抑制基因与精神分裂症的相关性，结果发现TXNIP和AF1q基因多态性（TXNIP-rs2236566, TXNIP-rs7211和 AF1qrs2769605）的相互作用与精神分裂症易感性相关[37]。

4．精神分裂症的免疫学研究

精神分裂症的炎症假说近年来广受关注，细胞因子研究发现精神分裂症的IL-6，TNF-α，INF-γ，IL-2，IL-8，IL-1RA，IL-1β，IL-18及IL-10等细胞因子水平，TNF-α rs1800629，IL-6 rs1800795，IL-1β rs16944 等 基 因多态性及IL-6，TNFR1，TNFR2，IL-1βmRNAs表达与精神分裂症病理机制相关[38]。Zhang等发现精神分裂症患者hsCRP、IL-10水平及hsCRP/IL-10异常，并提出hsCRP/IL-10作为精神分裂症的生物标记物（p值: 0.783，p＜0.01；灵敏度: 85.4%；准确度: 67.5%）[39]。罗雅艳等发现慢性精神分裂症患者IL-2水平高于健康对照者[40]。

Müller等荟萃分析显示，首发未服药患者及急性复发患者的IL-6, IFN-γ及TNF-α水平升高，而规律服药患者的IL-6, Il-1ß及 IFN-γ水平明显降低，IL-12 和可溶解 IL-2 受体水平升高[41]，揭示抗精神病药物治疗可能影响患者的免疫功能。Lin等发现首发未服药患者的MCP-1水平增高，并且治疗前MCP-1水平与利培酮单药治疗4 周后PANSS 量表中一般精神病理分的减少呈显著负相关，该作者提出治疗前血清MCP-1水平是利培酮疗效预测的生物标记物[42]。

5．其他重要进展

精神病高危综合征是近年来研究热点之一。国内SHARP（Shanghai at risk for psy chosis）项目首次报道了中国大陆精神病高危人群的研究进展，提出在心理咨询初诊患者中约5%患者符合精神病高危综合征诊断标准，随访发现精神病高危人群的精神病2年转化率为29.1% ，从症状出现到寻求专业帮助的平均时间约为4个月，而从症状出现到精神病转化的平均时间约为12个月[43-44]。前驱症状未治疗期（duration of untreated prodro⁃mal symptoms, DUPrS）对高危人群临床结局具有重要影响, DUPrS短于2个月或长于6个月的最终发展为精神病的风险更低；同时发现精神病高危人群中人口学、临床及功能特征与长DUPrS相关[45]。该团队还特别研究了从高危人群向精神病转化过程中认知功能（基本认知与社会认知）的变化，结果发现转化组中神经认知与心理理论（theory of mind,ToM）关联更强，揭示神经认知与社会认知的联系或许随着疾病进展而增强（尤其在转化为精神病的人群中）[46]。此外，还发现精神病高危人群自由视图过程中眼动模式较健康人受限，但其潜在的病理生理学机制仍需进一步探讨[47]。

2016年美国精神病学会年会上，一项研究表明电抽搐治疗(electroconvulsive therapy, ECT)仍是精神分裂症的重要治疗手段，总有效率高达76.7%，但对某些患者的认知功能产生不良影响[48]。Huang等探索了不同治疗方案（抗精神病药物治疗组、抗精神病药物治疗+ MECT组）对精神分裂症患者全脑功能连接密度（global functional connectivity density, gFCD）的影响，结果发现只有抗精神病药物+MECT治疗组的背内侧前额叶、腹内侧前额叶和左侧楔前叶gFCD增加，提示MECT可能是通过增强默认网络内功能连接强度来发挥治疗作用[49]。

6．总结与展望

近100年来，国内外学者对精神分裂症的认识已从“功能性疾病”转化为“慢性脑部疾病”，并尝试应用不同研究技术与手段探索精神分裂症的脑器质性基础，遗憾的是，目前人们对精神分裂症的认识仍停留在现象学基础上。应用遗传学技术研究精神分裂症的遗传学基础是精神分裂症的重要研究方向，尤其近年来GWAS研究发现精神分裂症更多的易感基因位点，但能够被重复验证、被确认的基因位点几乎没有，此外，遗传学研究也面临瓶颈：需要极大的样本量及较多的研究经费支持。近30年来，神经影像学技术（包括成像技术和数据分析技术）进入快速发展阶段，是我们认识大脑正常生理功能及病理现象的重要武器，研究发现精神分裂症的脑结构及功能存在异常，无论脑结构网络还是脑功能网络均揭示精神分裂症的脑网络属性发生异常改变，信息处理能力下降，支持精神分裂症是一种脑部疾病。

国内学者紧盯国际前沿，对精神分裂症的生物学因素进行了系列研究，然而，人脑是个高效而复杂的系统，精神分裂症的病因复杂，需要多学科、多层次的交叉研究。脑影像学研究仍是精神分裂症未来的重要发展方向，但需要充分了解脑影像学技术本身存在的缺点和局限性，如基于MRI形态学数据只能基于人群得到一个脑结构网络，而无法针对单个被试建立基于个体的脑结构网络；脑网络研究均是基于大尺度（即脑区水平），而基于微尺度（神经元水平）或体素水平的脑网络研究需要更长的成像时间和更为复杂的图像分析技术；脑网络描述的是一种相关关系，而不是因果关系或有效连接。遗传影像学研究可以将脑影像学与遗传学信息结合起来分析，一方面减少遗传学研究所需的样本量，另一方面可以揭示精神分裂症脑区或脑网络异常改变的遗传学基础。最后，还要充分了解精神分裂症的异质性问题，如何收集及纯化样本是一个重要而基础性的问题，传统分型（如偏执型、青春型、紧张型及单纯型等）已明显不符合科学研究的需要，而DSM-5及ICD-11提出的维度评定是否能提高研究质量有待进一步观察。

资金来源

上海市科委引导类项目（Medical Guidance foundation of Shanghai Science and Technology Committee）（15411964400）及上海市精神卫生中心临床研究中心重点项目（CRC2017ZD03）。

利益冲突

作者承诺无任何与本文有关的利益冲突。

作者贡献

刘登堂、岑海欣负责文献检索及整理，起草及修改论文中的主要内容；

徐一峰、江开达及刘登堂参与论文的选题，按照编辑部的修改要求进行核修，并最终同意论文发表。