原花青素对神经系统疾病保护作用的研究进展

贾哲琳，谷青芳，于婧文，柴 智，尉杰忠，马存根1,,∗

（1.山西医科大学第一临床医学院神经内科，山西太原030001；2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同037009；3.山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室∕神经生物学研究中心，山西太原030024）

原花青素（procyanidins，PC）是自然界中广泛存在于多种植物的果实、种籽和花朵的一种天然化合物，是由不同数目的多羟基黄烷-3-醇聚合而成，葡萄籽中尤其富含原花青素。葡萄籽原花青素（grape seed procyanidinextract，GSPE）的抗氧化作用非常强大，是维生素C的20倍和维生素E的50倍，作为一种理想的天然抗氧化剂和自由基清除剂，具有高效、低毒、生物利用度高的特点。多种原因可导致神经系统病变，其中氧化应激、炎症反应等因素在疾病发生发展过程中有重要意义。目前有关原花青素作用的研究结果表明其对中枢神经系统多种疾病有着积极的作用，本文综述了近年原花青素在这方面的研究进展。

1 对脑动脉粥样硬化症的作用

脑动脉粥样硬化症是临床常见疾病，是脑血管疾病的重要发病基础，其发病过程涉及多种因素，其中血管壁胆固醇蓄积和炎症反应是脑动脉粥样硬化发生发展的关键环节。

研究证明GSPE对动脉内膜结构具有修复和保护的作用，能够减少动脉粥样硬化血管斑块形成[1]，多项研究从不同方面探索了其中的机制。在降低脂质沉积方面，邓茂芳[2]发现原花青素可显著降低动脉粥样硬化家兔血清胆固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯triglyceride，TG）、血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，减轻血管内皮损伤，减轻血管和肝脏的脂肪滴沉积，提示原花青素通过保护血管内皮细胞和降低血管的脂质沉积发挥抗动脉粥样硬化作用。邓伟[3]研究GSPE对超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性和氧化型低密度脂蛋白（Oxidative low density lipopro⁃tein，ox-LDL）之间关系后发现，GSPE可通过增强清除活性氧的能力，降低ox-LDL水平来发挥抗动脉粥样硬化作用。在抑制炎症反应方面，GSPE可通过调节肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis facto-α，TNF- α）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemo⁃tactic protein-1，MCP-1）、三磷酸腺苷结合盒转运体（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）等多种因子起到血管保护作用[4]。C-反应蛋白（C-re⁃active protein，CRP）是动脉粥样硬化的独立危险因素，与病变程度密切相关，马亚兵等[5]通过实验发现GSPE可抑制CRP的变化趋势，起到抗动脉粥样硬化作用。血管内皮结构功能损伤是动脉粥样硬化发生始动因素，原花青素具有降低血管内皮细胞损伤及抑制血管内皮增殖，从而发挥抗动脉粥样硬化形成的作用[6]。在临床研究中已经证明，GSPE可显著降低患者血清TC、LDL、ox-LDL发挥抗动脉粥样硬化作用[7]。随着人口老龄化及生活方式的改变，脑动脉粥样硬化的患病率逐渐升高。目前虽有多种降低血脂、抗炎药物在临床上用于抗脑动脉粥样硬化，但大多药物价格较高、毒副作用较大，通过以上研究可以发现，原花青素可以通过降低血脂抑制动脉粥样硬化的危险因素，抑制炎症反应、保护内皮细胞来干扰其发病过程等多个方面拮抗动脉粥样硬化的发展。

2 对脑缺血的作用

急性缺血性脑卒中的处理原则是尽早恢复血液再灌注，使缺血组织重新得到氧供，提供代谢所必需的营养物质并清除代谢废物。然而缺血脑组织血供恢复后极易发生脑组织再灌注损伤，从而加重神经细胞坏死导致临床症状加重，其中以氧化应激（oxidative stress，OS）所致自由基和脂质过氧化损伤是缺血再灌注损伤的主要原因[8]。

原花青素能显著改善脑缺血再灌注损伤大鼠的行为学评分、缩小梗死面积、减轻脑水肿、保护血脑屏障的通透性，对缺血再灌注脑损伤有保护作用[9-10]。Xiangyi Kong[9]发现GSPE可提高脑组织梗死区域CD34+细胞及谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathi⁃one peroxidase，GSH-Px），减少Bax阳性细胞及丙二醛（Malonaldehyde，MDA），提示GSPE可通过降低氧化应激、促进血管生成改善缺血再灌注损伤。陈荣志[11]发现GSPE可通过抑抑制蛋白-κB（IκB）的降解及核因子-κB（N F-κB）的活性、下调诱导性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达来抑制缺血再灌注后的炎症反应。对神经细胞保护方面，翟婷婷认为原花青素可通过降低一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性、脑组织羟自由基含量、降低脑组织TNF-α的表达，抑制神经细胞凋亡来起到脑保护作用[12]。转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β1）对高尔基体具有保护作用，GSPE可通过上调TGF-β1的表达减少神经细胞破坏达到脑保护作用[13]。天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白激酶家族（Caspases）是细胞凋亡过程中最重要的蛋白酶，通过激活Caspases可导致细胞凋亡，原花青素能够降低Caspase-3和Caspase-9活性，从而减少神经细胞凋亡[14]。目前原花青素对脑缺血再灌注损伤的保护机制研究较多，涉及抑制炎症反应、保护神经细胞及血脑屏障等多个方面，目前原花青素对心肌缺血再灌注损伤的治疗及预防已用于临床，可以认为原花青素对脑缺血再灌注损伤有积极作用，但仍需临床试验的证实。随着分子生物机制的不断明确，原花青素有望能够为脑缺血再灌注损伤的治疗打开新的局面。

3 对脊髓损伤的作用

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是指在即刻的机械性暴力引起的压迫脊髓等导致的原发性损伤的基础上，由于氧化应激、脂质过氧化、炎症反应、细胞凋亡等因素导致的继发性损伤可造成脊髓严重的永久性功能障[15]。

陈春梅[16]发现原花青素可提高脊髓损伤后血清SOD活性，抑制MDA含量，认为原花青素可抑制脊髓损伤后脂质过氧化反应、清除自由基，同时发现原花青素抑制脊髓损伤区胶质纤维酸性蛋白(gli⁃al fibrillary acidic protein，GFAP)表达，促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，说明原花青素可减少受伤脊髓中神经胶质细胞的增生和胶质瘢痕的形成，促进轴突再生，促进脊髓损伤后运动功能的恢复。原青素能够抑制脊髓损伤后大鼠脊髓组织NF-κB、IL-6的表达，减少脊髓组织TNF-α的分泌及髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的活性[17-18]，提示原花青素可通过减少炎细胞浸润和细胞凋亡，抑制氧化应激，从而对神经系统起到保护作用。综上所述，原花青素对脊髓损伤保护作用的机制主要围绕在抑制炎症反应、减少细胞凋亡、促进神经功能恢复等方面。在抑制炎症反应方面，有研究发现原花青素对NF-кB和IL-6的抑制有强于甲基泼尼松龙的趋势[17]。目前，对原花青素在脊髓损伤后保护作用机制研究仍不够全面及深入，更多临床运用的实验依据运用的效果评价是接下来需要进一步解决的问题。

4 对阿尔兹海默病的作用

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。AD的发病机制不详，其中β-淀粉样蛋白（amyloid B-protein，Aβ）沉积形成的老年斑和Tau蛋白聚集纤维化是目前的主流学说。除此之外，有学者提出的氧化应激、炎症机制等假说得到越来越多的认可。

各项行为学实验证实了GSPE可明显改善AD大鼠学习记忆障碍，保护脑组织。罗远超[19]发现GSPE可通过抑制AD大鼠脑组织NLRP3炎性小体通路，减少炎性因子IL-1β和IL-6的产生，减轻Aβ 1～42诱导的炎症反应而达到改善AD大鼠的学习记忆功能。目前已有研究发现抗氧化剂能够延缓AD发展，原花青素具有强大的抗氧化能力，多项研究以此为切入点研究了原花青素对AD的作用。马玉红、蔡洪斌[20－21]的研究发现原花青素能够减少AD模型小鼠海马组织中Aβ、tau蛋白、Bax蛋白及MDA的含量，同时增加SOD、Bcl-2蛋白的表达，提高ATPase活性，提示原花青素可通过清除自由基和抗脂质过氧化作用来提高脑组织的抗氧化能力，抑制神经细胞凋亡来起到改善认知功能的作用。神经元通过诱导神经元型—氧化氮合酶（neu⁃ronal nitric oxide synthase，nNOS）表达高浓度的NO致使神经元凋亡及变性坏死，最终引起认知功能障碍，原花青素能够通过下调nNOS表达，减少NO引起的神经损伤发挥神经保护作用[22]。谢海等[23]选择30例AD患者予以口服固定剂量的GSPE 2月，采用脑电超慢涨落图仪记录患者服药前后的12导联脑电波并分析其脑电功率和各项指标的变化。与服药之前相比，多项脑电超慢涨落图仪谱线有显著性变化，表明GSPE能显著改善AD患者的认知功能。随着老龄化社会的到来，AD已成为严重威胁老年人生命质量的重要疾病，但是AD的发病机制非常复杂，目前尚无彻底治愈AD的特效药物，目前临床治疗主要集中在缓解认知功能障碍及精神异常，但治疗效果不佳。正在进行的多项新药临床实验并未达到预期结果，对于AD的治疗探索是目前临床上最需关注的问题，原花青素作为一种天然高效抗氧化剂不仅毒副作用低，而且能够通过多方面来改善AD大鼠神经功能，可能为临床治疗AD提供新的治疗药物。

5 对脑出血的作用

脑出血后除血肿对脑组织的直接压迫外，继发性脑损伤亦有重要作用，炎症反应是脑出血继发性脑损伤决定预后的关键因素之一。脑出血后炎性细胞的渗出及浸润、细胞因子的上调、基质金属蛋白酶的释放以及活性氧的过度产生等多种因素均参与血肿周围组织炎症反应[24]。原花青素能够缓解大鼠神经行为缺陷，减轻脑组织血肿，减轻神经细胞损伤，对脑出血大鼠有明显的保护作用。原花青素能够增加体内抗氧化酶SOD、过氧化氢酶（Cat⁃alase，CAT）活性，升高GSH含量，清除自由基，抑制脂质过氧化反应，同时通过调节抗凋亡基因及促凋亡基因的表达来减轻损伤脑组织的细胞凋亡，通过调整N F-κ B的表达后下调TNF-α、减轻脑水肿[25]。原花青素通过多环节、多靶点起到了脑出血后的脑保护作用，目前脑出血的治疗多以内科保守治疗为主，对于血肿较大或者脑脊液循环受影响及形成脑疝者可行外科手术治疗，但手术对于改善神经功能的作用并不明显，所以探索新的脑出血后内科治疗方案仍是急需解决的问题。目前，已经证明有些药物可通过降低脑出血患者血清炎性因子水平而改善出血后继发性脑损伤[26]，可以推测原花青素可对脑出血后脑损伤发挥作用，但是脑出血后各种炎症因子之间的相关作用复杂，并且原花青素对改善脑出血继发性损伤的实验证据还不多，随着研究的进一步进展，原花青素在临床治疗脑出血中可能会发挥独特的作用。

6 对神经系统其它疾病的作用

在神经病理性疼痛方面，邓雪婷[27]利用大鼠坐骨神经慢性压迫（chronic constriction injury of the sciaticnerve，CCI）模型，研究了原花青素对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用，结果发现原花青素对正常小鼠基础痛阈无显著性影响，但可显著抑制CCI导致的大鼠热痛觉过敏，且镇痛作用维持时间长于吗啡，认为其中可能与原花青素的抗氧化自由基作用相关。在血管性痴呆方面，GSPE可明显改善血管性痴呆大鼠空间学习记忆能力、提高脑组织SOD活性、GSH含量和总抗氧化能力，降低MDA含量、提高海马Bcl-2∕BaxmRNA比值[28]，GSPE可能提高机体抗氧化能力、抑制海马神经元凋亡达到改善大鼠学习记忆能力；亦有研究者认为原花青素可通过抑制胆碱酯酶活性改善血管性痴呆。

7 结语

原花青素作为一种天然的抗氧化剂，具有安全、价格低廉、对多种神经系统疾病均有积极作用的特点，目前对部分疾病的作用机制已较为深入，具有良好的开发前景，但目前大多研究多停留在体外水平，随着进一步研究药理学作用，原花青素有望成为新的神经保护药物。

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