药物临床试验伦理跟踪审查中的问题与对策

张 娟，张会杰

(南京医科大学第二附属医院医学伦理委员会，江苏 南京 210011,zhangjuanefy@126.com)

药物临床试验是研究新药的安全性和有效性，是新药上市前必不可少的环节；而临床试验的实施对象是健康或患病的人，即专业上所说的受试者。在临床试验中，如何保护受试者的安全和利益是尤为重要的一件事情。近年来，伴随着临床试验的快速发展，对伦理审查的重视程度也越来越高，受试者保护意识越来越强；现阶段不仅强调伦理的初始审查，同样重视伦理对整个临床试验过程的跟踪审查。我国临床试验伦理的跟踪审查较美国、加拿大等西方国家相比起步较晚，实际工作中也存在一些问题，笔者就我国临床试验伦理跟踪审查的发展以及现阶段存在的问题和相应的对策进行论述。

1 我国临床试验伦理跟踪审查的产生和发展

跟踪审查是指在试验期间对已经通过初始审查的研究项目根据一定的规范、标准和方式进行审查、监督和评价，进而作出同意研究继续进行、同意修订研究方案、暂停研究或终止研究等决定，在西方国家称之为持续审查[1]。2003年10月，国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验质量管理规范》，文中明确规定“试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。”[2]这条法规表述了伦理审查不仅是临床试验的把关者，更是贯穿整个临床试验的监察者。2010年10月，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》颁布，这是指导药物临床试验伦理委员会伦理审查工作的纲领性文件。文中明确规定“伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束”[3]，进一步强调了伦理跟踪审查的重要性。2016年9月，国家卫生和计划生育委员会颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，审查办法对临床试验中严重不良事件、方案修正以及暂停终止试验等的跟踪审查作了更加明确的说明，并要求跟踪审查的委员不得少于2人[4]。

2 实践工作中存在的问题

2.1 法规文件法律效能低,对跟踪审查不重视

我国近年来虽然颁布了多部伦理审查规范，但是规范性文件或技术原则居多，无法律约束力；而且一直没有从国家层面颁布跟踪审查的操作指南。这导致在实际工作中，不论是伦理委员会还是研究者，对于伦理跟踪审查不重视；跟踪审查本应是伦理审查工作的重要环节，但在实际工作中却变成了伦理审查工作的薄弱环节。以药物临床试验机构相对比较集中的南京为例，被调查的15家国家药物临床试验机构的伦理委员会中，只有5家伦理委员会跟踪审查制度执行的相对较好,即使是跟踪审查制度执行的较完善的伦理委员会中，也有80%的伦理委员会的早期跟踪审查记录缺失[5]。国内大部分伦理委员会没有制定跟踪审查制度；制定了跟踪审查制度的伦理委员会，执行情况也不尽人意[6-7]。究其原因，主要是因为没有强有力的从法律层面约束伦理委员会执行跟踪审查的制度，造成了从上而下的对跟踪审查的不重视。

2.2 无跟踪审查相关操作指南，审查标准差异大

我国相关法规指南仅规定了药物临床试验需进行跟踪审查，但是并没有统一的、具体的标准操作规程。各家伦理委员会按照各自撰写的标准操作规程工作，由于各自标准操作规程的差异，导致各伦理委员会对于相同跟踪审查材料的审查方式、审查要素、审查意见等的处置方式差异很大，进而导致临床试验进行过程中的风险评估差异很大。

2.3 跟踪审查培训不到位，委员审查能力欠缺

规范化的培训是提高伦理委员审查能力的核心。国内伦理委员会委员多数是兼职，委员自身基本无伦理专业背景，没有接受过系统化的伦理知识教育，委员伦理知识的获得基本是通过自学或是参加短期的伦理培训。而且，我国伦理培训资源严重不足，一方面，既无规范化的培训体系，也缺乏系统性的培训教材；另一方面，伦理培训的师资水平良莠不齐，跟踪审查的专项培训更是凤毛麟角；这些限制了伦理委员审查能力和审查水平的提高。武汉地区的伦理调查显示，被调查的25家伦理委员会中，11家伦理委员会未定期开展伦理培训，13家伦理委员会未参加过国家级的伦理培训，18家伦理委员会无伦理培训证书[6]。由此可见，我国伦理委员会培训还远远不够，跟踪审查相对于初始审查其复杂情况和审查难度更大，而伦理相关的培训却不到位，委员的伦理专业知识急需普及和加强继续教育培训。

2.4 跟踪审查质量良莠不齐，审查监督管理不到位

我国伦理审查发展历程短，跟踪审查执行不到位。由于审查指南的缺失和委员培训的欠缺，委员的整体审查能力一般；甚至有些委员根本不了解跟踪审查的审查要素，对伦理问题的识别和分析能力有限；容易造成委员按照自己的知识背景或者个人喜好审查材料，审查质量出现良莠不齐的局面；难以实现利用跟踪审查及时发现临床试验进行过程中的伦理问题和保护受试者的初衷。即使是健全的伦理跟踪审查体系和较高的伦理委员审查能力，也还是需要有适当的监督管理体系，才能保证审查持续健康的发展。虽然《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》2007版及2016版均规定了伦理委员会的监管主体，但是伦理委员会监管体系存在不足，监管制度不明确，机构伦理委员会实质监管尚处于“真空”状态，亟需建立健全、有效的监管体系来监督伦理的审查质量。

2.5 跟踪审查工作量大，审查资源匮乏

国外的临床试验起步早，规范化程度高；随着国际多中心的临床试验项目在国内开展的越来越多，临床试验过程中伦理委员会受理的跟踪审查材料越来越多。以笔者所在的伦理委员会为例，近3年来每年受理的跟踪审查材料数量以30%左右的速度逐年递增，其中包括严重不良事件报告、修正案审查、违背方案报告以及研究进展报告等。但是我国伦理审查制度建立时间短，一方面，国内只有部分伦理委员会配备了全职秘书，配备专门工作人员的更是少之又少，多数伦理委员会仍然靠兼职秘书在运转；另一方面，一些基础设施、办公场所、信息化办公软件、档案存放设施等伦理审查软硬件匮乏。面对日渐增加的跟踪审查工作，无论是人力资源还是办公软硬件设施都严重不足，从而导致跟踪审查效率低下。

3 对策

3.1 提高伦理审查规范的法律位阶，强化跟踪审查的重要性

在西方国家，如美国在20世纪就把临床试验的伦理审查制度上升到国家法律层面；加拿大也从20世纪80年代就启动了跟踪审查制度，经过近十年的发展，于1998年颁布了《三部委联合宣言：人类研究伦理行动》，并于2010年进行了修订，明确规定持续性审查应该从研究项目的初始通过的日期一直到研究结束的整个过程[8]。我国也应该以此为借鉴，将伦理审查规范上升到行政法规或是更高的法律层面，这既是对研究机构工作的强有力的约束，也能使伦理审查工作真正做到有法可依。把跟踪审查的相关规定明确的列入伦理审查规范，强化跟踪审查是伦理审查重要环节的概念。

3.2 颁布跟踪审查操作指南，细化跟踪审查标准

伦理跟踪审查是伦理监管临床试验进行过程的重要环节，规范的、高标准的跟踪审查操作指南是指导伦理委员会进行跟踪审查工作的法宝。美国作为伦理审查的先进国家，早在十几年前就颁布了一系列跟踪审查指南，并进行持续的更新，包括：《伦理审查委员会批准期限和研究的持续性审查》(2000年)、《数据安全监督委员会监督下试验的持续性审查》(2000年)、《伦理审查委员会书面规程指导》(2001年)、《持续性审查指南》(2002年)、《持续性审查的指导意见》(2007年)和新版《持续性审查指南》(2010年)。我国也应从国家层面制定符合我国临床研究情况的伦理跟踪审查操作指南，明确跟踪审查的要求、审查要点、一般流程等关键要素。

3.3 建立规范化伦理培训体系，强化跟踪审查专项培训

伦理培训是规范伦理审查和提高审查能力的重要手段。我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》只是宽泛的规定了“伦理委员会委员应当具备相应的伦理审查能力，并定期接受生物医学研究伦理知识及相关法律法规知识培训[4]”；而《药物临床试验质量管理规范(征求意见稿)》(2016)中无伦理委员培训的相关规定[9]。我国应尽快建立规范的培训体系，明确对伦理委员的培训要求。对于情况相对更加复杂的跟踪审查来讲，应多开展一些专项培训，丰富培训内容。在重视理论培训的同时，应增加相应的实践培训，如案例讨论、模拟审查等。伦理委员能够且必须在接受培训后才能开展相应工作。通过持续的教育培训，不断更新伦理委员的知识体系，提高委员的审查能力。

3.4 建立科学、有效的伦理委员会监管体系，提高伦理审查质量

我国伦理委员会经过数十年的建设和发展，伦理审查制度已在建设和逐渐完善中，但是伦理委员会监管制度一直存在实质上的空白。2016年12月1日实施的《涉及人的生物医学研究伦理委员会办法》才开始要求机构伦理委员会成立及相关运作年度总结报告注册机构登记备案；对严重不良事件要求研究者24小时内及时报告伦理委员会。美国、英国等西方国家伦理委员会监管体系较完善[10]。伦理委员会的外部监管和其自身审查能力的提高是相辅相成、互相促进的。完善的监管制度和明确的监管主体是伦理委员会规范、持续和良性运转的有力保障。我国也应尽快建立良好的伦理委员会监管体系,提高伦理审查质量。

3.5 加强伦理委员会基础设施建设，提高伦理跟踪审查效率

专职的有一定临床医学类有关背景的伦理秘书、恰当的办公场所以及适当的办公经费等伦理委员会基础设施是保障一个伦理委员会能够良好运转的基础。对于药物临床试验来讲，伦理委员会是一个实质性运转的部门；临床试验进行过程中，持续受理跟踪审查材料，更是伦理委员会每天都在进行的工作。随着我国临床试验的日渐规范，伦理跟踪审查工作量更是快速递增。在此情况下，如若要较好的完成工作，必须保证有完善的伦理委员会办公室设施，包括1～2名专职工作人员，适当的办公场所，恰当的档案储存地点等。通过基础设施的完善，保证伦理跟踪审查的及时进行，提高工作效率。

4 小结

临床试验伦理的跟踪审查是临床试验进行过程中保护受试者权益的重要措施，跟踪审查质量也是伦理委员会审查能力的重要体现。但是，我国目前尚缺乏伦理跟踪审查的具体规范，一些做法仍处于探索学习的阶段。因此，应结合国际相关指南标准，根据国内实际情况，制定我国跟踪审查的伦理审查规范；建立多样化、多层次的培训体系，提高伦理委员的审查水平使我国的跟踪审查制度完善、规范的运行起来，使伦理的跟踪审查工作真正切实、有效。