重症慢性活动性EB病毒感染2例

刘颖强， 胡晓红， 柳亚男， 李中原， 王 宇， 李乔俊， 李岩梅

儿童慢性活动性EB病毒感染以长期或间歇发热、淋巴结肿大、肝/脾肿大为突出表现，症状持续存在或退而复现，临床表现复杂、多样，易漏诊、误诊，延迟治疗导致多器官、多系统损伤，甚至死亡[1]。本研究报告2016年我科收治的2例慢性活动性EB病毒感染患儿的临床资料，以期提高基层医师对儿童慢性活动性EB病毒感染临床多样性和隐匿性的认识。

1 临床资料

病例1，11岁女童，因“反复发热伴咽痛1年，加重2周”入我院。1年前首次出现发热、咽痛，自服“感冒药”及“抗生素”无效，外周血异型淋巴细胞0.09，血沉 43 mm/h，拟诊传染性单核细胞增多症，予“阿昔洛韦”足量、足疗程治疗，体温逐渐降至37.3～37.6 ℃，18 d后停药出院。2个月后类似症状反复发作，伴有颈部淋巴结肿痛，服“中药”可暂时缓解。本次入院前2周再次发热，伴咽痛，血清抗EB病毒衣壳抗原（VCA）-IgM阴性、VCA-IgG＞7 500 U/mL、抗EB病毒核抗原（NA）-IgG＞1 500 U/mL以及抗早期抗原（EA）-IgG＞6 000 U/mL均阳性，EB病毒-DNA定量5.70×106拷贝/mL。拟诊“慢性EB病毒感染”收入院。追问病史3年前跑步后突发胸痛，当地医院查心脏超声提示主动脉根部增宽，自身抗体及抗链球菌溶血素等相关检查多次阴性，除外风湿免疫相关疾病后未予治疗；患儿平素体健，生长发育如同龄儿。否认心肌炎、川崎病病史，发病以来无明显乏力、呼吸困难、无皮疹、盗汗及关节痛；体重无明显改变。

入院后检查：T38.2 ℃，耳后及下颌可触及绿豆大小淋巴结数个，质中，轻度触痛，边界清楚。胸骨左缘第3、4肋间可闻及3/6级叹气样杂音；双侧呼吸音对称清晰，脾稍大。多次血涂片见异型淋巴细胞，波动于0.02～0.18；EB病毒-DNA定量（+）；脑脊液抗EB病毒-VCA-IgM（+）、EB病毒-DNA定量（+）（见表1）；血液及脑脊液寡克隆区带（+）。骨髓涂片见异型淋巴细胞，未见嗜血细胞。胸部CT：右上肺条索样改变，右肺水平裂胸膜增厚。心脏彩超：主动脉根部增宽加重，最宽处41 mm，左心扩大。腹部超声：肾动脉起始段狭窄；脾稍大。头颅MRI提示右颞叶侧脑室周围异常信号。

依据患儿病例特点： ①反复发热、咽痛、淋巴结肿大，持续超过3个月；②先后出现大动脉炎及心脏扩大、间质性肺炎、脑炎等多脏器受损；③血中抗EB病毒抗体异常增高及DNA定量阳性，脑脊液抗EB病毒抗体及DNA定量（+）；④除外自身免疫性疾病、EB病毒相关嗜血综合征以及其他感染性疾病，慢性活动性EB病毒感染诊断明确[2-3]，先后给予更昔洛韦、丙种球蛋白、甲泼尼龙治疗，患儿体温逐渐降至正常。9周后患儿出现右侧颞部发作性刺痛及左侧面、躯干和肢体游走性麻木；伴头晕、恶心、呕吐；复查血液及脑脊液EB病毒-DNA定量（+）（见表1）；血液及脑脊液寡克隆区带（+）；头颅MRI显示右颞叶侧脑室周围异常信号，较前范围略增大；脑电图提示右侧顶、枕、后颞反复发放不规则慢波；右前中颞散在非同步不规则慢波。胸部CT提示双肺感染并出现胸腔积液；患儿病情进展并出现肺炎、脑炎及心、肾动脉改变，符合重症EB病毒感染[2，4]，转至专科医院准备造血干细胞移植[2]。移植准备治疗过程中患儿血液EB病毒-DNA定量持续＞103拷贝/mL，后因感染、多脏器功能衰竭死亡。

表1 病例1 治疗期间外周血和脑脊液EB病毒-DNA定量Table 1 On-treatment EBV-DNA quantification in peripheral blood and cerebrospinal fluid samples of patient 1

病例2，6岁女童，因“间歇发热、淋巴结肿大3周”入院。病初当地诊断“急性化脓性扁桃体炎”，静脉滴注“阿奇霉素”、“头孢唑林”未见效。入院后检查：T40.2 ℃，神清语利，双侧耳后、颈部及腋窝均可及多个肿大淋巴结，无红肿，质中，活动度可，不融合，与周围组织无粘连。最大者3.0 cm×4.0 cm；触痛明显。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。血涂片异型淋巴细胞 0.06；EB病毒-IgG阳性，EB病毒-DNA定量：9.3×104拷贝/mL； PPD、肥达试验、血培养未见异常；胸部CT提示肺部及纵隔多发淋巴结肿大，肺部多发小结节，肺泡灌洗液提示：EB病毒-DNA定量1.1×106拷贝/mL；腹部超声提示：脾肿大。拟诊EB病毒感染，予更昔洛韦治疗4周，体温正常，淋巴结消退出院。出院1个月后再次出现反复发热、淋巴结肿痛，多次复查血液EB病毒DNA定量阳性（见表2）；脑脊液EB病毒抗体阳性；胸部CT提示双肺多发结节影，较前增多；纵隔内及双侧腋窝多发增大淋巴结；骨髓涂片见异型淋巴细胞；给予甲泼尼龙冲击治疗后体温逐步正常，颈部淋巴结缩小。停药后再次出现发热伴淋巴结肿痛，予更昔洛韦及甲泼尼龙、丙种球蛋白治疗无效，外周血三系出现进行性减低（表3）。诊断慢性活动性EB病毒感染，转至专科行骨髓移植，过程顺利，移植后合并感染死亡。

表2 病例2 住院期间血液检验结果Table 2 In-hospital blood tests for patient 2

表3 病例2 血常规Table 3 Routine blood tests of patient 2

2 讨论

EB病毒是一种嗜B淋巴细胞的人类疱疹病毒，主要通过唾液、飞沫传播，咽部上皮细胞复制。EB病毒感染在人类无处不在，以儿童和青少年常见[5]，我国3～5岁儿童EB病毒抗体阳性率高达80.7%[4]。儿童最常见的EB病毒感染为急性感染，表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大“三联征”为特点的传染性单核细胞增多症，预后良好，极少患儿病情迁延，反复发作，转变为慢性活动性EB病毒感染[2-3，6]。部分患者可发展为 EB病毒相关性噬血性淋巴组织增生（EB病毒-HLH），致死率高达30%～40%[7-8]。

本组2例患者分别是11岁和6岁女孩，平素体健，表现为反复发热，肝/脾、淋巴结肿大，抗生素治疗无效，伴有肺、心、脑并发症；外周血EB病毒抗体和EB病毒-DNA定量持续增高，故符合慢性活动性EB病毒感染诊断[2，9]。更昔洛韦抗病毒以及丙种球蛋白、糖皮质激素联合治疗初期可以缓解，但仍反复发作且逐渐加重，符合重症慢性活动性EB病毒感染。见表4[2-4，10]。

表4 重症慢性活动性EB病毒感染的诊断标准Table 4 Diagnostic criteria of severe chronic active EB virus infection

病例1入院前1年内反复出现发热、咽峡炎和淋巴结肿大等EB病毒感染相关表现，血清EB病毒-DNA定量持续波动在5×106～8.22×102拷贝 / mL，给予更昔洛韦、大剂量丙种球蛋白和激素治疗效果不佳，病毒持续复制，直至出现脑、肺并发症，移植前化疗过程中，因多脏器受损和严重感染死亡。追问病史得知，患儿出现EB病毒感染典型表现前2年，因运动后胸痛，且主动脉进行性增宽、左心扩大及肾动脉增宽，除外风湿免疫相关疾病，未治疗。患儿血液、脑脊液中EB病毒-DNA定量持续升高，基于文献复习[9，11]，推测其3年前的主动脉异常系EB病毒感染引起，而EB病毒感染持续活动可能是造成主动脉、肾动脉异常和心脏增大的原因，未能早期进行病毒检查导致延误诊断及治疗。实践中，慢性活动性EB病毒感染患者合并严重心血管损害并不少见。Muneuchi等[11]报道了20年内追踪的15例慢性活动性EB病毒感染患者的心血管系统损害的发生率达60%，而且心血管并发症是慢性活动性EB病毒感染患者致死的重要危险因素。提醒广大儿科医师，对发现大动脉损害的患儿一定要完善EB病毒病原相关检查，明确病因，避免误诊和漏诊。同时，对慢性活动性EB病毒感染患者选择心脏彩超、CT血管重建等影像学检查早期发现心血管系统并发症，有助于改善预后。

病例2无咳嗽、咯痰等肺部感染表现；胸部CT提示肺结节，支气管镜检并肺泡灌洗液提示EB病毒肺炎；及时诊断慢性活动性EB病毒感染，给予更昔洛韦、丙种球蛋白和糖皮质激素治疗后，症状缓解，肺结节减少。与EB病毒感染相关的肺结节少见描述，临床医师关注不够。文献报道12岁日本男孩，CT发现肺上多个小圆形结节（7个，4～8 mm ）。咽部扁桃体活检提示EB病毒编码小RNA阳性细胞，淋巴瘤相关检查阴性，诊断为非典型传染性单核细胞增多症，给予相应治疗后肺结节大小和数目减少[12]。肺结节发病机制是咽部持续增殖的EB病毒不能有效清除，直接入血液循环播散到肺组织，引起肺部损害，并以肺间质改变为主[13]。本例患儿虽无明显咳嗽、咯痰，但肺泡灌洗液提示抗EB病毒-VCA-IgG及EB病毒-DNA均为阳性。提醒广大基层儿科医师，头颈部非典型淋巴增生一定要鉴别诊断，提示EB病毒感染时注意肺部并发症[14]。肺部发现结节时也要注意EB病毒感染可能，尤其是慢性活动性EB病毒感染。

结合这2例患儿的不良预后，提醒我们，尽可能提高意识，早期诊断[3]。临床症状不典型时，病毒学实验室检查对早期诊断有重要意义。目前EB病毒血清学特异性抗体检测主要包括抗EB病毒VCA-IgM 、IgG、抗NA-IgG以及抗EA-IgG。抗VCA-IgM 为EB 病毒新近感染的标志性抗体，产生于感染4～7 d，3～4周后滴度可逐渐降低直至消失，再次感染时，抗VCA-IgM 不出现升高[9，15]。抗EA-IgG出现在感染的急性期，部分潜伏感染病毒重新激活，抗EA-IgG 可呈现阳性结果[16]，正如这2个患儿的情况。抗VCA-IgG 、抗NA-IgG则对既往感染的意义较大[17]。EB病毒特异性抗体谱可以因宿主体液免疫应答的个体差异有所变化。本组例1诊断时EA-IgG抗体阴性，但EB病毒-NDA定量明显升高[9-11]，可能与机体对EB病毒特异性免疫应答存在某些缺陷有关。由于慢性活动性EB病毒感染发病与病毒复制有关，EB病毒-DNA定量作为EB病毒感染的分子生物学标记，可以反映体内的病毒复制水平[18]。本2例患儿，病情反复发作、逐渐加重，虽抗VCA-IgM 出现阴性结果，但外周血EB病毒-DNA定量持续增高与病情进展相符合。提醒儿科医师，对病程长、症状反复、病情重的患儿监测血浆中EB病毒-DNA定量有助于评估治疗效果及预后转归[19]。

慢性活动性EB病毒感染治疗困难，成为重症医学新的关注热点。更昔洛韦、丙种球蛋白治疗，严重病例加用激素[18，20]，疗效并不确切，治疗有效也多为暂时缓解，目前认为异基因造血干细胞移植是慢性活动性EB病毒感染最终的治愈方法[21-22]。本组病例1出现EB病毒感染典型症状前，已出现大动脉受损，但未能及时诊断，延误治疗时机，在准备移植过程中因逐渐出现多脏器功能衰竭死亡；病例2及时进行造血干细胞移植，取得满意效果，出院后因合并巨细胞病毒感染、轮状病毒肠炎死亡。因此，慢性活动性EB病毒感染预后并不乐观，早期发现和早期诊断有非常重要的临床意义。

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