宫颈小细胞神经内分泌癌的诊断及临床治疗研究进展

代艳梅+陈建玲

【摘要】 宫颈小细胞神经内分泌癌是一种原发于宫颈的罕见妇科恶性肿瘤，侵袭力强，恶性度高，复发率高，早期有血行播散和淋巴结转移的高可能性，且预后极差，死亡率高。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是其主要病发原因。因其不具有特征性临床症状，所以在临床症状上难以与其他类型宫颈恶性肿瘤区分，但其病理学特征可帮助诊断。由于此病发病率极低，尚且无有效、规范的治疗手段。目前发现，早期肿瘤患者的预后可以通过采用手术、放疗和化疗相联合的综合治疗来得到改善。本文就宫颈小细胞神经内分泌癌的临床与病理学特征、诊断、治疗方法及预后的研究进展进行综述。

【关键词】 宫颈恶性肿瘤； 小细胞神经内分泌癌； 临床特征； 诊断； 治疗； 预后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.079 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）34-0160-03

宫颈小细胞神经内分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC） 是一种罕见的而不具有特异性临床特征的宫颈原发性恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一[1]。宫颈神经内分泌癌由于发病率低，因而无显著性病例用来对照研究，大多數研究都以个案和小组的病例报道为主，且对此疾病无系统命名，叫法十分紊乱。直至1997年美国癌症研究会通过研发将宫颈神经内分泌癌分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌 4类[2]。2014年WHO妇科肿瘤的分类将宫颈神经内分泌肿瘤分为低度和高度神经内分泌肿瘤两类，其中低度包括典型类癌和非典型类癌，而高度包括小细胞和大细胞神经内分泌癌[3]。其中，小细胞神经内分泌癌治疗效果最差。因此，本综述就近年来国内外对宫颈小细胞神经内分泌癌的临床研究进行报道，旨在为临床治疗提供指导。

1 临床特征

宫颈癌通常与高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染有关，高达90%以上的宫颈癌患者常常伴有高危型HPV持续感染[4]。不同型别的HPV会引起不同的临床表现，导致宫颈癌类型的不同以及预后效果的不同。在原位RNA-RNA杂交的研究中，发现SCNEC可能与HPV18感染密切相关[5]。与此同时，王秋霞等[6]研究也发现SCNEC与HPV有关。SCNEC主要临床症状表现为阴道不规则出血、盆腔肿块或者腹痛等，偶尔伴有Cushing综合症、低血糖症、类癌综合症、视觉障碍等一些并发症，大部分患者无神经内分泌相关症状[7]。SCNEC发病率占宫颈恶性肿瘤的极小部分，比例不到5%[5]，患者年龄差距较大，但平均发病年龄约为40～45岁[8]，患者在年龄、性别、妊娠等各方面与常见宫颈肿瘤并无太大差别，因而容易漏诊或误诊。SCNEC具有恶性度高、发展速度快的特点。研究发现，SCNEC还存在早期病发不明显、复发率高、预后极差的显著特点。早期极易发生血行和淋巴结转移，转移部位通常包括肺、肝脏、脑、淋巴结、骨骼、胰腺、膀胱等器官。由于SCNEC早期易发生间质深度浸润，少有浸润宫颈上皮细胞，故宫颈表面也可无肿瘤细胞存在，宫颈筛查时无法早期发现，确诊时疾病往往已经发展为中晚期，很难救治[9]。有些患者即便在早期未转移时及时发现并进行手术，但术后也极大可能出现淋巴间隙受侵等症状，复发以致死亡。王洪迪[10]报道的30例SCNEC得到进一步证实，IB1期15例，IB2期5例， ⅡA1期5例， ⅡA2期2例， ⅢB期3例；肿瘤大小：子宫颈局部肿瘤直径4 cm的患者共10例（33%），局部肿瘤直径≤4 cm有20例（67%），25例手术治疗患者的术后病理情况：盆腔淋巴结转移者7例（28%），宫颈间质浸润深度≥1/2者13例（52%），淋巴血管间隙浸润（LVSI）患者10例（40%）。术后随访患者中复发及转移患者14例，中位复发及转移时间为12个月，12例患者死亡。综上可见，SCNEC发生转移早、复发率和死亡率均高，表现为高度侵袭性的生物学特性。

2 病理学特征

SCNEC与其他病理类型的宫颈恶性肿瘤在大体外观上没有太大的差别，在光镜下与肺小细胞癌有点相似，细胞体积较小，胞质很少，核大，胞核深染，核仁则不明显，有的甚至无核仁，可呈现菊花样或者溃疡性肿胀，生长大多呈弥漫浸润型。而在电镜下，SCNEC胞质内存在高密度的膜表面神经内分泌颗粒，呈现圆形或者椭圆形。组织学上，SCNEC可分为单纯型和混合型[11]。单纯型大多形状和大小一致，外形上小而圆，常常伴有坏死现象；混合型则常常合并鳞癌和腺癌。研究显示[12]，神经元特异烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、嗜铬粒素A（chromogranin，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）、神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CD56） ，皆是神经内分泌细胞的特异性标志物，其中又以NSE、CgA和Syn最有意义，在宫颈小细胞神经内分泌癌中的阳性率在33%～100%[5]。梁国栋等[13]研究也得到证实，20例SCNEC病例研究中，免疫组化结果提示神经内分泌标记物阳性率由高到低依次为Syn（90%，18/20）、CD56（84.2%，16/19）、CgA（52.9%，9/17），三者全部阳性者35.3%（6/17），至少2项阳性者41.2%（7/17），至少1项阳性者100%。另外，李春英等[14]检测的6例SCNEC中，发现了免疫组化标记瘤细胞呈CK-pan、Syn、CgA、NSE、CD56、P16（+）、Ki-67增值指数60%～80%。由上述可见，光镜、电镜联合免疫组化对宫颈小细胞神经内分泌癌的诊断有很大帮助。另外，有90%以上SCNEC至少表达了1种神经内分泌标志物，而约有50%患者对NSE、CgA、Cyn 这3种标志物均表达出了阳性。因而目前，生长抑素受体2A（SSTR2A）也被认为可以作为神经内分泌标记物，来用于SCNEC的诊断。endprint

3 诊断

由于SCNEC恶性程度高、高侵袭力、临床症状不典型等疾病特性，疾病早期时多浸润间质，宫颈上皮细胞可无肿瘤细胞存在，患者的宫颈细胞学检查结果，通常为阴性，并且在阴道镜下也无特异性表现，因此导致此病往往无法早期确诊。近年来，在医护人员和科研人员不断的研究下，发现SCNEC与HPV18感染有联系[15]。有研究指出，在排除其他部位原发性神经内分泌癌转移外，根据病理学特性，神经内分泌标志物达2种或2种以上及上皮性组织标志物达1种或1种以上阳性即可确诊[16]。但由于上皮性组织标志物阳性的宫颈小细胞神经内分泌癌患者多合并鳞癌、腺癌等上皮组织成分类型，故目前关于此诊断标准仍有争议[17]。但可以明确的是，光镜、电镜下病理形态学改变以及神经内分泌免疫组化标志物阳性，可协助临床诊断，提高诊断准确性，减少误诊率及漏诊率。但是，部分宫颈小细胞鳞癌、淋巴瘤、宫颈原始神经外胚层肿瘤、肉瘤也具有部分特征，应当注意鉴别。有部分病例会被错误地诊断为：低分化非角化鳞癌、胚胎性神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤及间质肉瘤等。另外，需要强调地是在确诊时须排除原发于其他部位如肺等转移的神经内分泌癌。同时，对于以生殖系统外症状为首诊症状就诊的女性，由于SCNEC疾病隐匿，需要警惕肿瘤的可能，以免漏诊或误诊[18]。

4 治疗方法

由于SCNEC发病率低、死亡率高、疾病发展迅速等特点，因此临床前瞻性研究病例少，目前多根据回顾性研究分析，所以多年来暂无规范、统一的治疗方法。对于SCNEC的治疗，目前治疗手段主要是手术、放疗加上化疗的综合治疗方法[19]。早期肿瘤患者若病灶直径小于4 cm，可行根治性全子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术，术后通常补充放疗和或化疗，有利于提高远期生存率；若病灶直径大于4 cm，可术前行新辅助化疗，化疗后进行疗效评估，于对化疗药物敏感、化疗后局部病灶明显缩小的患者，可给予手术治疗，术后进行系统的化疗和或放疗，有利于提高手术切除率及远期生存率。晚期肿瘤患者，可采用化疗和放疗的综合治疗方式[20]。目前，SCNEC的化疗方案多根据小细胞肺癌的化疗方案制定。目前多采用长春新碱+阿霉素+环磷酰胺（VAC）/铂类+依托泊苷（PE）的联合化疗方案，由于PE方案对防止早期小细胞癌远处转移有显著疗效，故SCNEC的化疗方案中PE方案更为推荐[16]。并且在采取紫杉醇、卡铂联合的方案治疗宫颈小细胞癌获得了良好的治疗效果之后，较多的医院也开始尝试，将这种联合治疗的方法实际用于SCNEC的治疗。

5 预后

与其他病理类型的宫颈恶性肿瘤相比较，SCNEC的侵袭力强、淋巴结阳性率高[5]、早期转移常见、复发率高，从而导致患者预后极差、生存率低。研究显示，肿瘤大小在1.5～6 cm，11例患者于2年内死亡[21]；张军等[22]报道发现，SCNEC患者术后3年生存率（61.1%）则远远低于鳞状细胞癌（92.5%）。影响SCNEC预后的主要因素有病灶直径的大小、肿瘤分期、浸润深度、淋巴结是否转移等。病灶直径>2 cm的患者生存率明显比直径<2 cm的生存率短[14]。SCNEC采取宫颈癌FIGO临床分期，分期不考虑淋巴结情况，但淋巴结的转移是影响预后的重要因素，淋巴结未转移者生存时间较淋巴结转移者长。对于SCNEC患者，肿瘤分期越晚，预后越差[23]。王洪迪等[10]报道的30例SCNEC称，不同分期患者的2年累积总生存率：ⅠB1期 87%，ⅠB2期60%，ⅡA期71%，ⅢB期33%。李小凡等[24]報道称，不同分期SCNEC患者的5年生存率，其中，ⅠA2～ⅠB1期患者为55%～85%，ⅠB2～Ⅱ期为25%～30%，Ⅲ～Ⅳ期为0～16%。也有综合报道指出SCNEC组织学分类、p53丢失、CgA阳性、人表皮生长因子受体2低表达、吸烟、烟龄及has-miR-100 的降调等也是影响SCNEC预后疗效的因素，但仍需进一步临床研究数据提供证据[16，22]。另外，其他影响预后的因素还有，切缘状态、病区是否为单一的组织学类型、手术范围的选择等[25]。

综上所述，SCNEC是一种疾病进展快、恶性程度高、复发率高、预后差、发病机制尚不能明确、尚无统一诊断标准及规范治疗方案并且没有明显的特征的妇科高度恶性肿瘤，且早期易发生转移。目前，对此病的重视程度越来越高，但是，迫于此病的发病率不高，临床病例少见，现关于此疾病的研究多为回顾性临床病例研究，缺乏前瞻性临床病例对照研究，仍然需要积累此疾病相关的临床资料以对SCNEC做出深入研究，提高生存率及预后，推进SCNEC的治疗进展。

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