老年晚期非小细胞肺癌患者人群治疗策略

秦全红，章明放

(天津市第一中心医院病理科 天津300192)

0 引 言

肺癌是恶性程度高预后差的肿瘤之一，据 2015年 WHO统计，肺癌死亡率居第 5位，全世界死亡人数达 170万。年龄是罹患肺癌风险增加的因素，老年肺癌患者也在不断增加，反映了人口老龄化的全球增长趋势。虽然老年肺癌患者也可采用标准治疗方式，但是只有少数的临床试验是针对老年患者的，因此还没有对该类患者人群肺癌的治疗进行适当评估。一些临床试验显示老年患者人群肺癌的治疗采用标准治疗方式不良事件发生率高且疗效差，相反，其他药物被报道在老年和年轻患者中均获得良好的抗肿瘤效果。但是大多数临床试验排除了身体状况较差的老年患者[1]。近年来，晚期肺癌的药物治疗发展迅速，与传统的细胞毒性药物相比，分子靶向药物和免疫检查点抑制剂由于相对轻微的不良事件被认为更适合生物标记物明确的老年肺癌患者[2]。本文讨论老年晚期非小细胞肺癌药物治疗的现状和需要解决的问题。

1 细胞毒药物治疗

在20世纪对老年晚期非小细胞肺癌患者的化疗疗效观察证据有限，但是III期临床研究MILES证实单独使用第三代抗癌药物如长春瑞滨和吉西他滨疗效优于最佳支持治疗[3]。一项 III期临床研究WJTOG9904发现，虽然没有显著差异，但是和长春瑞滨相比，使用多西他赛可延长患者 OS和 PFS，因此多西他赛被日本肺癌治疗指南推荐用于治疗老年肺癌患者[4]。2010年后亚组分析发现，培美曲塞和白蛋白紫杉醇对老年肺癌患者有良好的疗效。III期临床试验正在进行中，以确认其在非鳞状细胞癌的治疗获益情况[5]。

铂类为基础的化疗存在争议，一项 meta分析和亚组分析发现，51项随机对照试验显示化疗药物结合铂类与非铂类药物相比可延长 OS，但是毒性也相对增加[6]。III期临床试验 IFCT-501显示，卡铂联合紫杉醇和长春瑞滨或吉西他滨单药治疗相比，患者OS和 PFS更长，但治疗相关死亡率也有增加的趋势[7]。因此每个国家对老年患者人群的治疗策略不尽相同。日本推荐单一疗法，西方国家推荐对一般情况良好的患者使用联合卡铂治疗。同时，两项 III期临床研究MILES-3和 MILES-4分析发现，对于 PS评分为0～1且年龄大于等于70岁的患者，联合顺铂治疗较第三代抗癌药物单药治疗有更好的临床应答率，并且结果在2017年ASCO公布。其中顺铂联合治疗组PFS延长，但OS无显著性差异，同时该治疗组中毒性、发热、中性粒细胞减少和身体不适等发生率更高。该治疗组中年轻患者和老年患者药代动力学相似[8]，虽然顺铂联合治疗老年患者的证据尚缺乏，但是鉴于该药物已经显示出临床获益的效果，此类患者仍需要考虑顺铂联合治疗。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂

EGFR基因突变与 EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)疗效有明显的相关性。EGFR是非小细胞肺癌患者治疗选择中不可或缺的生物标志物之一。多个 III期临床研究包括 NEJ002研究发现，和传统细胞毒性药物相比，EGFR-TKI药物一线治疗 EGFR突变的肺癌患者更有效[9]。这些试验组的受试者平均年龄是 60岁，也包括了一些老年患者，并且使用EGFR-TKI治疗后PFS有获益的趋势[10-11]。

虽然只有个别研究是关于老年肺癌患者使用EGFR-TKI疗效的，但是在 NEJ001研究中入组患者PS评分为3～4分的年龄小于74岁，PS评分为2～4分的年龄在 75～79岁之间，以及 PS评分为 1～4分的年龄 80岁以上，结果发现使用吉非替尼后大部分患者 PFS有明显的改善(PFS：6.5个月；OS：17.8个月)[12]。另外 NEJ003研究中入组的患者 PS评分为0～2分的年龄75岁以上，给予吉非替尼结果显示应答率为74%，中位PFS为12.3个月，1年生存率为 83.9%，2年生存率为 58.1%[13]。综合分析NEJ001、NEJ002和 NEJ003研究且将入组患者年龄限制在70岁以上发现，吉非替尼组患者PFS较化疗组(卡铂联合紫杉醇)延长，但 OS无显著性差异[14]。该结果与老年患者亚组分析结果相似，提示 EGFR阳性突变的肺癌患者对 EGFR-TKI治疗有较好的临床响应率，甚至在 PS评分较差的老年患者中。因此EGFR-TKI对老年肺癌患者的治疗在亚洲和西方国家都得到了高度的推荐。

而针对老年患者的研究大多数是使用吉非替尼，使用厄洛替尼、二代或者三代 EGFR-TKI的研究有限。一项针对年龄在 75岁上下的患者的比较研究显示，老年组和年轻组中吉非替尼疗效相似且不良反应可控制[15]。同时，虽然没有针对二代 EGFR-TKI 阿法替尼、达克替尼和第三代 EGFR-TKI奥希替尼的比较研究，但是亚组分析已经提示了在老年患者人群的用药疗效[15-17]。特别是针对 EGFR-T790M 突变有效的第三代 EGFR-TKI奥希替尼，其疗效显著且耐受性高，在老年患者中的研究也正在进行。

3 ALK抑制剂

ALK抑制剂即间变性淋巴瘤激酶抑制剂，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼，针对于 ALK融合/重排阳性的肺癌患者，其在肺癌中发生比例为 3%～5%。但是目前尚无 ALK抑制剂仅针对于老年患者人群的药物对比研究。在 PROFILE1014研究的亚组分析中发现，343例患者中有55例为老年患者(年龄65岁以上)，分析结果显示在老年患者群中克唑替尼组可延长 PFS[18]。另外 ALEX研究亚组分析发现克唑替尼和艾乐替尼一线治疗比较中，在年龄低于和高于75岁患者中 PFS均有延长，且在艾乐替尼组中较克唑替尼组PFS延长优势更明显[19]。

4 血管生成抑制剂

血管生成抑制剂联合细胞毒性药物或者分子靶向药物在老年患者和年轻患者群中有差异。III期临床研究AVAiL的亚组分析中显示了贝伐珠单抗联合细胞毒性药物的疗效[20]。同时，ECOG4599研究和PointBreak研究汇总分析提示，70岁以上的老年患者联合使用贝伐珠单抗和细胞毒性药物不显示加性效应[21]。一项欧洲观察性研究SAiL中发现，70岁以上的老年患者和年轻患者相比，血管生成抑制剂联合细胞毒性药物或者分子靶向药物疗效及安全性相似。一项美国观察性研究ARIES中提示，和年轻患者相比，75岁以上的患者无论是不良反应发生率还是PFS均没有差异，但是老年组患者PS更短[22]。

关于抗血管内皮生长因子受体-2抗体雷莫芦单抗的 III期临床研究结果显示，多西他赛联合雷莫芦单抗组 OS、PFS和响应率均优于多西他赛单药组。REVEL试验亚组分析中，多西他赛联合雷莫芦单抗在老年患者群中未显示加性效应，且在联合用药组中3级不良反应发生率更高[23-24]。

老年非小细胞肺癌患者推荐抗 VEGF治疗的证据是有限的，尽管抗 VEGF抗体在特定条件下产生显著的加性效应，其中 VEGF是一个关键因素，如转移到中枢神经系统、恶性胸腔积液以及心包积液的情况，故抗VEGF治疗需要慎重考虑[25-27]。

5 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂如 2015年获批的纳武单抗，在治疗晚期非小细胞肺癌有很好的疗效。虽然使用免疫检查点抑制剂过程中，免疫相关不良反应的发生率要高于传统的细胞毒性药物，一般常见的不良反应包括厌食、身体不适、骨髓抑制等。因此免疫检查点抑制剂被认为是老年患者安全用药的选择，但是尚无专门针对老年患者的免疫检查点抑制剂相关临床研究。CheckMate017研究的亚组分析显示，65～74岁之间的老年患者生存率的提高和年龄低于65岁的患者很相似[28]。另外，抗PD-1抑制剂帕姆单抗在PD-L1表达超过 50%的晚期非小细胞肺癌患者一线联合铂类药物有很好的疗效，亚组分析显示，不论年龄大于65岁还是年轻的患者均可以从免疫检查点抑制剂中有优势的 PFS获益[29]。同时，KEYNOTE-010研究亚组分析中对比了帕姆单抗和多西他赛二线治疗效果，65岁及以上的患者无明显的OS获益[30-31]。

研究表明，和年轻人相比，老年人体内 T细胞数量变化最小，且衰老引起免疫功能下降，特别是在肿瘤患者人群免疫系统加速退化[32-33]，但是部分老年患者对免疫检查点抑制的响应很好。这表明免疫检查点抑制剂响应与年龄相关的机制尚不明确，未来需要更多的科研探索。

6 结论

由于老年患者解剖、生理、心理的特殊性，导致老年肺癌患者临床治疗的复杂性和困难性，随着老年肺癌患者数量的增加，综合评价老年患者的情况给予精准分类，进行个体化治疗是目前老年肺癌患者治疗的关注焦点。随着临床试验研究的发展，靶向治疗和免疫治疗将为老年肺癌患者提供广阔的治疗前景。