胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗糖尿病慢性并发症的研究进展

曾 玉 王 华 赵新兰 李强翔

(湖南省人民医院 湖南师范大学第一附属医院，湖南 长沙 410016)

胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂(GLP-1 RA)是GLP-1类似物，主要结合胰岛β细胞上 GLP-1受体(R)，促进胰岛素随血糖的升高而分泌，从而达到降糖目的的一类降糖药，还能促进胰岛β细胞再生分化成熟，改善胰岛功能，也可以保护心血管、神经组织等。由于现在还没完全弄清楚糖尿病慢性并发症的发生发展机制，因此治疗的效果不尽人意。为寻求新的治疗药物，越来越多的科研人员把研究指向了GLP-1RA，通过基础实验及临床实验研究其治疗糖尿病各种慢性并发症的效果。本文对 GLP-1RA治疗糖尿病慢性并发症的研究进展做一个概述，探讨GLP-1RA治疗糖尿病慢性并发症的安全性及优缺点。

1 GLP-1RA

GLP-1主要通过肠道细胞分泌，结合GLP受体发挥作用，其受体存在于全身多个器官，具有促进依靠高血糖性的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰岛β细胞的功能，避免其凋亡、抑制食欲及延迟胃排空等生理作用。GLP-1RA亦是GLP-1类似物，通过改变和修饰生理性GLP-1结构从而避免被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ降解，并且具有与生理性GLP-1相同的生理效应，而GLP-1RA通过结构的改变，将不会被迅速降解，从而充分发挥其相应的生理性GLP-1的作用〔1〕。目前此类药艾塞那肽和利拉鲁肽被用于我国临床。

1.1降糖作用 GLP-1RA的降糖机制是依赖血液中葡萄糖浓度的高低来促进胰岛素释放。当体内血糖较低水平时，单给GLP-1RA时发现无降糖作用；而当体内血糖呈现稍高水平时，胰岛β细胞内的三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值就会升高，激活腺苷酸环化酶(cAMP)/蛋白激酶(PK)A途径，GLP-1就通过此途径促进胰岛素分泌〔2〕，从而避免了发生低血糖的风险。研究证明〔3〕，GLP-1RA降糖是根据血中葡萄糖浓度的大小来选择降糖的，低血糖发生风险较小。GPL-1RA降血糖还可作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的合成和释放。

1.2改善胰岛β细胞的功能 2型糖尿病(T2DM)的发病机制主要是胰岛β细胞功能减退，致胰岛素分泌相对不足及胰岛素抵抗。传统口服降糖药物无法从根本上改善胰岛β细胞功能，不能延缓胰岛β细胞进行性衰竭〔4〕，导致胰岛素治疗的依赖。研究表明〔5〕，T2DM确诊时只有约一半胰岛β细胞持有功能，且胰岛β细胞的数量还以每年约4%的速度逐步凋亡，即使血糖控制在标准范围内也并不能阻止其衰竭，因此保持足够数量的胰岛β细胞对血糖控制很重要。研究表明〔6〕，接受利拉鲁肽治疗后胰岛功能逐渐好转。因此，尽早使用GLP-1RA治疗，对糖尿病患者不仅可以平稳降糖，还能保护残存的胰岛β细胞，促进其再生。

2 GLP-1RA对糖尿病慢性并发症的作用

糖尿病患者患病时间越长，其慢性并发症的发生率越高，发生机制可能与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等因素的互相作用有关，糖尿病慢性并发症可累及全身血管神经等部位，GLP-1R可表达于肾脏、血管内皮细胞、心脏、中枢和外周神经系统等，GLP-1通过与受体结合而发挥相应作用。

2.1糖尿病大血管病变 糖尿病血管病变是由高血糖、高血脂等引起的动脉脂质沉积，逐渐形成动脉粥样硬化，可累及全身大小血管，一旦有诱发因素出现，就会加快心脑血管疾病的发生，发病率高于非糖尿病者。GLP-1RA能改善血管系统病变，改善动脉硬化、保护血管内皮，调脂，舒张血压。

研究表明〔7〕，在不影响体重、血脂代谢指标的情况下，小剂量艾塞那肽微泵持续皮下输注治疗4 w，可防止主动脉窦粥样硬化斑块进一步形成与进展，同时，较大剂量艾塞那肽的效果更为明显。动脉粥样硬化的形成机制主要是由血管内皮病变引起低密度脂蛋白氧化沉积所致。Forst等〔8〕收集了44例T2DM患者进行研究，在患者均使用二甲双胍降糖且血糖控制稳定后随机分为两组，一组只用二甲双胍，另一组是二甲双胍联用利拉鲁肽治疗，持续18 w后检测与血管内皮功能有关的标志物。结果表明，利拉鲁肽治疗可以明显降低血管内皮功能有关的标志物水平。上述结果表明，利拉鲁肽可能对改善T2DM患者的血管内皮病变有一定保护效果。

研究〔9〕分析了利拉鲁肽对T2DM患者血脂水平变化的影响，结果显示：T2DM患者血中三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的含量可通过利拉鲁肽治疗而明显降低。随着对利拉鲁肽的研究增多，表明利拉鲁肽对血压也有一定的降低作用。Wang等〔10〕研究提示，与安慰剂组和甘精胰岛素组比较，艾塞那肽组收缩压平均降幅分别为5.24 mmHg和3.46 mmHg；与安慰剂组和西格列汀组相比，艾塞那肽组舒张压平均降幅分别为5.91 mmHg和0.99 mmHg；与安慰剂组和格列美脲组比较，利拉鲁肽组收缩压平均降幅分别为5.60 mmHg和2.38 mmHg。当然，GLP-1RA对大血管病变的治疗作用还需要通过更多的基础及临床实验研究来验证。

2.2糖尿病微血管病变

2.2.1糖尿病肾脏病变 糖尿病肾脏病变通常见于病史超过10年的患者，主要是微血管循环障碍及微血管损伤引起的肾小球病变，主要表现为糖尿病性肾小球硬化症，如今其发病率呈逐年上升趋势，在中国，已超过肾小球肾炎成为慢性肾病的第一重要病因，还是导致终末期肾病发生发展的第2大病因〔11〕。对比敲除了GLP-1R基因的小鼠和野生型小鼠来说，前者表现了较高水平的蛋白尿和肾小球超滤〔12〕。

研究显示〔13〕，由实验室药物诱导形成1型糖尿病大鼠糖化血红蛋白水平明显高于正常大鼠，肾功能相关指标水平均增高，用利拉鲁肽治疗56 d后糖化血红蛋白值变化不明显，但尿中微量蛋白较治疗前变化明显，同时抑制了胶原蛋白(COL)-Ⅳ在肾脏组织中的表达，提示利拉鲁肽对糖尿病大鼠肾脏起到一定的保护效应，但与血糖的降低无明显关系，利拉鲁肽对肾脏的保护机制还需更多实验研究来证实。在Dahl盐敏感大鼠模型中，通过慢慢输入GLP-1能增加肾小球滤过率，抑制近曲小管再摄取，用GLP-1RA治疗，也可通过降低血压、减少蛋白尿起到护肾的作用〔14〕。

2.2.2糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是由微血管病变导致的眼底视网膜血运欠佳，导致组织缺血缺氧的一种病变，是老年人视力缺失的重要病因。早期可通过控制血糖、血压、血脂等来改善。

研究表明〔15〕，艾塞那肽注射液可以通过上调视网膜内兴奋性氨基酸转运蛋白及 GLP-1浓度而减少谷氨酸盐水平，而糖尿病视网膜病变的发生与高糖环境下视网膜内的谷氨酸盐浓度增多有关，由此假设，如果往玻璃体内注射艾塞那肽注射液，就有可能改善糖尿病视网膜病变。与此同时，有实验〔16〕通过对60例T2DM视网膜病变早期患者采用随机分组实验的方法，分别给予羟苯磺酸钙(对照组)及羟苯磺酸钙+利拉鲁肽联合治疗，发现联合治疗组双眼症状得到改善的情况显著强于对照组；这可能是羟苯磺酸钙联合利拉鲁肽治疗可以促进视网膜微血管血运得到改善，从而减轻视神经的缺血及营养物质供给。

2.3糖尿病神经病变 糖尿病神经病变诊断是需要除外其他可能导致神经病变原因的前提下，如脑卒中、老年性痴呆及中枢神经等病变，糖尿病患者出现的各个部位疼痛不适 ，多种感觉(如深浅感觉等)异常等神经系统表现，可累及全身多处神经。

2.3.1糖尿病周围神经病变 糖尿病周围神经病变的发病机制目前尚未完全研究清楚，主要可能与代谢性内环境失调、血管病变、神经性营养因子缺少、氧化应激等有关。

GLP-1RA对外周神经系统可能起到一定的保护作用，这已经被多项实验研究得到了证实。Himeno 等〔17〕在链唑霉素(对胰岛β细胞具毒性)诱导的糖尿病小鼠模型中腹腔注射醋酸艾塞那肽4 w后，测定外周运动神经、感觉神经的传导速度，显示醋酸艾塞那肽可使神经元传导性缓慢恢复，在行为学中，运动感觉神经元传导性可被醋酸艾塞那肽改善，在组织学中，皮肤神经纤维密度可被醋酸艾塞那肽正常化。GLP-1RA还能起到相应的镇痛作用〔18〕。研究〔19〕提示GLP-1RA或可通过改善血管内皮细胞功能，延缓糖尿病周围神经病变，但这在未来，还需要更准确、更科学的前瞻性病例对照研究验证。

2.3.2糖尿病中枢神经病变 糖尿病中枢神经病变的临床特征不典型，诊断较为困难，主要表现为不同程度的语言表达能力、短时间记忆功能及注意力不集中等认知能力的改变。

现在有观点显示，大脑神经细胞的过度衰亡逐渐被认为是糖尿病性中枢神经病变的病理机制〔20〕。研究表明〔21〕，利拉鲁肽可在一定浓度范围内促进小鼠大脑皮层的某些神经元突起呈依赖性增长，并且在高糖环境下，可以抑制神经细胞的活性，通过利拉鲁肽干预，被高糖环境抑制的神经细胞活性可部分复苏，并且随着利拉鲁肽浓度的改变而改变，呈正相关。Li等〔22〕发现往小鼠脑室内输注醋酸艾塞那肽后，可降低氧化应激的毒性，阻止神经元细胞发生变性，并且促进神经细胞的增殖，从而使神经损伤得到保护作用。研究发现〔23〕，GLP-1RA 或可作为一种预防和治疗糖尿病中枢神经病变和老年痴呆的新药。除了用于糖尿病伴抑郁患者的情绪调节药物使用外〔24〕，GLP-1RA还可能治疗脑卒中患者〔25〕。

2.3.3糖尿病自主神经病变 糖尿病自主神经病变主要累及全身自主神经，但心血管自主神经病变属最严重的一类，此类病变通常症状不典型。GLP-1RA在糖尿病中枢神经病变及周围神经病变中有其优势，但在自主神经病变中未得到理想效果。Marques-Neto等〔26〕喂食小鼠高脂肪饮食诱导肥胖小鼠模型，往肥胖小鼠皮下注射醋酸艾塞那肽4 w后检测心率变异指标，发现醋酸艾塞那肽能阻止高脂引起的心率变异性指标(包括 R-R间期、正常 R-R间期的标准差等)降低。而这与日本一项研究结果〔27〕(利拉鲁肽组患者的每日心率随着治疗时间的延长而显著升高)形成了鲜明的对比。

综上，GLP-1RA不但能平稳降糖，基本无低血糖发生的风险，改善胰岛β细胞功能，促进其增殖避免凋亡，还能通过建立稳定的血糖微环境最大程度地使糖尿病慢性并发症的发生速度减慢。目前已知GLP-1RA在糖尿病慢性并发症治疗中有潜在作用，但是GLP-1RA的潜在作用及复杂的机制仍未被完全发掘，仍需要更多的基础及临床研究来阐明。