以高钙血症表现为首发症状的青少年急性白血病一例

卢慧，孙玮，高冠起

在恶性肿瘤中高钙血症是最常见的并发症之一，通常被称为恶性肿瘤相关性高钙血症（malignancy-associated hypercalcemia，MAH），其发病率为3%～30%［1-2］。MAH多见于实体瘤、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、成人T细胞白血病/淋巴瘤等，但急性B淋巴细胞白血病（acute B-lymphoblastic leukemia，B-ALL）合并高钙血症罕见［3-4］，尤其是青少年B-ALL。本研究探讨了1例以高钙血症表现为首发症状的青少年B-ALL，现报告如下。

1 病例报告

患者 男，16岁。主因恶心、呕吐3 d，于2017年5月9日入我院。患者3 d前无明显诱因出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血，无腹痛，无头晕、头痛，无寒战、发热，遂来我院门诊。初步查体：血钙3.64 mmol/L，血磷2.05 mmol/L，血钾4.31 mmol/L，血钠 142.9 mmol/L，血氯97.4 mmol/L，尿素氮5.46 mmol/L，肌酐100.6 μmol/L，尿酸819.9 μmol/L，总蛋白79.0 g/L，白蛋白47.8 g/L，乳酸脱氢酶778.2 IU/L，以“高钙血症，原因待查”收入院。患者既往体键，否认家族遗传病史。

入院后查体：体温37℃，脉搏111次/min，呼吸17次/min，血压128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。发育正常，全身皮肤黏膜无苍白、黄染和出血点。全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺无肿大，胸骨及脊柱有压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律不齐，无杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，四肢正常，双下肢无水肿，病理反射未引出。初步诊断：高钙血症（重度），原因待查；高尿酸血症。

诊疗经过：入院后立即予以大量生理盐水补液；呋塞米20 mg静脉注射，每日1次；帕米磷酸二钠针60 mg静脉滴注，临时应用1次；鲑降钙素针50 U皮下注射，每12 h 1次；地塞米松针5 mg静脉注射，每日1次；5%碳酸氢钠150 mL静脉滴注，每日1次；同时给予护胃、止吐等治疗。入院次日查体：血钙3.64 mmol/L，血磷 1.44 mmol/L，血钾4.28 mmol/L，血钠141.4 mmol/L，血氯97.3 mmol/L，尿素氮6.49 mmol/L，肌酐97.3 μmol/L，尿酸937.6 μmol/L，总蛋白82.1 g/L，白蛋白48.4 g/L，乳酸脱氢酶756.4 IU/L，肌酸激酶89.8 IU/L，肌酸激酶同工酶0.491 μg/L，天门冬氨酸转氨酶26.7 IU/L，丙氨酸转氨酶25.3 IU/L；白细胞计数7.45×109/L，红细胞计数5.32×1012/L，血红蛋白159.0 g/L，血小板计数250×109/L，中性粒细胞计数5.17×109/L，淋巴细胞计数1.38×109/L；血沉2 mm/1 h；C-反应蛋白11.2 mg/L；全段甲状旁腺激素18.26 ng/L，25-羟基维生素D 11.11 μg/L；降钙素原、肿瘤标志物、甲状腺激素、λ-轻链、κ-轻链、β2微球蛋白、免疫球蛋白等正常；双肺CT、腹部、心脏、甲状腺、颈部淋巴结等彩超未见异常，头颅、足部、双手等X线片正常。入院第3天患者主诉胸骨疼痛，测体温38.5℃，给予抗感染治疗。入院第4天血钙2.33 mmol/L、尿酸267.1 mmol/L。怀疑血液系统恶性肿瘤，为明确病因，于2017年5月12日转入血液科，复查白细胞计数4.56×109/L，红细胞计数4.19×1012/L，血红蛋白 124.0 g/L，血小板计数171×109/L，中性粒细胞计数2.60×109/L，淋巴细胞计数1.26×109/L，幼稚粒细胞绝对值0.001×109/L，幼稚粒细胞百分比0.02%，白细胞形态未见明显异常；骨髓活检示急性淋巴细胞白血病；骨髓流式免疫分型：骨髓标本中可见原始B细胞，占有核细胞44.60%，人类白细胞抗原-DR（human leucocyte antigen-DR，HLA-DR）、分化抗原（cluster of differentiation，CD）38、CD19、CD10、CD9、cCD79a、末 端 脱 氧 核 酸 转 移 酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）表达，CD123、CD22、cIgM弱表达，CD117、CD34、CD20、CD7、CD33、CD64、CD13、CD11b、CD15、CD16、CD4、CD36、CD14、髓 过 氧 化 物 酶（myeloperoxidase，MPO）、cCD3、mCD3、CD56、sIgM不表达，为B淋巴母细胞表型。基因检测：BCR-ABL、MLL-AF4、MLLAF1q、MLL-AF1p、TEL-AML1、E2A-PBX1、E2A-HLF、SILTAL1、MLL-AFX融合基因均阴性。骨髓染色体核型分析：46，XY，未见克隆型异常。明确诊断为B-ALL合并MAH和高尿酸血症。2017年5月14日患者家属要求出院。2017年10月5日电话随访，患者于2017年5月17日至2017年9月30日在中国医学科学院血液病医院接受化疗，等待骨髓移植。

2 讨论

研究显示，B-ALL合并MAH的临床症状无特异性，以恶心、呕吐为首发症状最常见，血钙大于3.5 mmol/L，影像学提示骨质破坏，肝、脾、淋巴结无明显肿大，外周血象正常或轻度异常，血涂片常缺乏原始细胞，易导致漏诊或误诊［5-7］。本例患者以恶心、呕吐为首发症状，血钙达3.64 mmol/L，血常规正常，缺乏典型白血病症状，与文献报道一致，导致最初诊断未考虑B-ALL。通过完善甲状旁腺素、肿瘤标志物、肺CT、轻链、免疫球蛋白、甲状腺激素等检查，排除了甲状旁腺功能亢进症、恶性实体瘤、MM及甲状腺功能亢进症。患者25-羟基维生素D水平偏低，且否认服用维生素D和糖皮质激素，所以也排除药物因素引起的高钙血症。

患者尿酸、乳酸脱氢酶等反映机体高代谢状态的指标显著升高，入院时胸骨及脊柱压痛，却未引起重视。入院第3天患者诉胸骨疼痛，开始高度怀疑白血病。在白血病中由于肿瘤细胞的核蛋白代谢加速，尿酸的产生和排泄会增加，且尿酸增加的程度和肿瘤细胞剧烈代谢及破坏有关［8］；同时肿瘤细胞中基因的异常调控会导致乳酸脱氢酶合成增加，肿瘤细胞能量代谢障碍及大量损伤破坏也会导致乳酸脱氢酶释放增加［8］，所以尿酸和乳酸脱氢酶升高提示机体存在较大的肿瘤负荷，考虑白血病。骨髓活检、骨髓流式免疫分型及基因检测，明确诊断B-ALL。

B-ALL合并MAH主要涉及以下两个机制：一是肿瘤直接浸润或转移引起局部骨质破坏［9］；二是肿瘤细胞分泌体液因子升高，如甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、骨化三醇等，其中以PTHrP最常见［10-11］。另外在B-ALL中，淋巴母细胞已被证实可直接产生PTHrP［12］。这些体液因子可促进核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）在成骨细胞的表达，并与核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，从而诱导破骨细胞活化，增加骨吸收，引起MAH［11,13-14］。由于条件限制，该患者未行全身骨骼扫描检查，PTHrP、IL-1、IL-6等体液因子无法测定，所以该患者发生MAH的具体机制尚不清楚。

MAH治疗原则包括降血钙和治疗原发病。降血钙方案有：（1）大量补液、利尿，促进尿钙排泄。（2）应用二磷酸盐和降钙素抑制破骨细胞骨吸收，降低血钙，其中二磷酸盐通过直接抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，缩短破骨细胞半衰期等机制达到持久的降血钙作用，是目前应用最广泛的药物［15］。（3）应用糖皮质激素抑制肠道钙吸收、增加尿钙排泄而降血钙。（4）必要时可行血液或腹膜透析。此外新型药物如抗PTHrP抗体及RANKL抑制剂狄诺塞麦（denosumab）还在临床试验阶段［13］。本例患者入院后立即给予补液、利尿、碱化尿液、帕米磷酸盐、降钙素、地塞米松等治疗，血钙、尿酸降至正常。

综上所述，在临床诊疗中，对伴高尿酸血症的高钙血症青少年患者，在病因鉴别诊断中，即使外周血象正常，无典型白血病症状，也需警惕白血病，骨髓穿刺等检查是必要的，做到早期诊断，及时治疗，避免延迟诊断给患者带来危及生命的风险。