脑卒中流行病学及与性激素的相关性

秦莉花 黄 娟 李 晟 谭玉婷 廖 君 吉彬彬 葛金文 (湖南中医药大学，湖南 长沙 410208)

脑卒中(中风)有较高的发病率、致残率及复发率。2012年世界卫生组织报告显示，脑卒中是世界范围内仅次于冠心病与癌症的第3位死亡原因，目前是在我国致残率第一、致死率第二的高发疾病。2010年美国人口普查数据显示65岁以上人口占美国总人口13%，其中女性占56.9%〔1〕;2013年统计我国60岁以上的老年人口占总人口的比例已经超过15%，总数超过2亿，65岁以上人口占总人口的比例已经达到10%;2020年60岁以上人群占近19%，65岁以上占近13%。随年龄的增加脑卒中发病率明显增加。脑卒中在不同性别之间存在差异，有研究报道日本不同性别的脑卒中患者之间首次发病的年龄、疾病程度、危险因素、恢复情况均存在差异〔2〕，也有学者〔3〕认为这些差异与激素的水平密切相关。本文从脑卒中的流行病学、与性激素相关性着手进行阐述。

1 流行病学特点

1.1 发病率

1.1.1 脑卒中的发病率逐年上升，其中以缺血性脑卒中为主 全球每年有3 300万人发生脑卒中，其中缺血性脑卒中约占87%〔4〕。在发达国家和某些发展中国家，缺血性脑卒中发生比例增加，出血性脑卒中发生比例下降〔5～7〕。2010～2011年伊朗脑卒中的流行病学结果显示305例脑卒中患者男性占43.6%、女性占56.4%;缺血性脑卒中占88.2%、出血性脑卒中占11.8%〔8〕。中国天津首次脑卒中患者中缺血性脑卒中占73.1%、脑出血患者24.7%、其余为蛛网膜下腔出血等;在年龄标准化后，1992～1998年、1999～2005年、2006～2012年每10万人缺血性脑卒中发病数分别为83.9、135.3、238.0人;每年脑出血、缺血性脑卒中分别增加4.9%、7.3%;45～64岁男性患者两种类型脑卒中发病率显著增加〔9〕。以上文献提示脑卒中中以缺血性脑卒中发病率、年增长率最高。

1.1.2 不同年龄、性别之间发病率不同

1.1.2.1 不同年龄阶段脑卒中发病率 45～64岁的人群脑卒中显著增加，出血性脑卒中整体发病率增加2.9倍，缺血性脑卒中增加2.5倍〔9〕。年龄超过65岁者缺血性脑卒中发病率整体年增加6.2%，而脑出血患者发病率不变〔9〕。这提示脑卒中发病率随年龄的增加而升高，且缺血性脑卒中发病率增加更明显。

1.1.2.2 不同性别间脑卒中发病率 随年龄的不断增加，男性和女性脑卒中的发病率逐渐升高，男性脑卒中的发病率是女性的1.25倍〔10〕，2013年全球男性缺血性脑卒中发病率(132.77人/10万)高于女性(98.85人/10万)〔11〕。45～64岁人群脑卒中显著增加，其中男女性出血性脑卒中发病率分别增加6.8、1.4倍，缺血性脑卒中发病率分别增加2.4、2.7倍〔9〕。年龄超过65岁男、女性缺血性脑卒中患者年发病率分别增加5.1%、7.4%〔9〕。这提示男性出血性脑卒中年发病率增加高于女性，缺血性脑卒中女性高于男性。

Reeves等〔12〕研究结果显示40～75岁女性比男性脑卒中风险低，75岁以上女性脑卒中的风险比男性高50%，这与 Lopez等〔13〕研究结果相似，曼哈顿北部女性脑卒中患者发病率超过75岁才与男性相当。但也有不同观点，瑞典和牛津的研究表明55～74岁女性比男性脑卒中的发病率低，85岁以上女性发病率高于男性〔14〕，这与文献观点一致，55～64岁男、女脑卒中发病率比为1.25，65～74岁为 1.25，75～84岁为 1.07，85岁及以上是 0.76〔2，14，15〕。在老年人群中女性比男性更容易患脑卒中〔16〕。这提示男性发病率高于女性，随年龄的增加，不同性别之间的发病率差异缩小，这种差异可能是老年男性睾酮水平逐步下降的结果，超过某一年龄阶段女性发病率反而超过男性，也可能与女性的寿命比男性长有关。

还存在不同的调查结果，Dehlendorff等〔17〕研究结果显示2003～2012年丹麦79 617例60岁以上脑卒中患者，女性比男性有更严重的脑卒中风险，65岁以上老年男性的风险逐渐增加，70多岁男性的风险更明显(＞15%)。甚至也存在不同的结果，NHANES研究表明1999～2004年45～54岁女性是同龄男性脑卒中的2倍〔16〕，中年女性脑卒中的发病率增加也可能是由于妊娠相关的生理及血流动力学变化，产妇的年龄也增加。

1.1.2.3 绝经前后女性脑卒中的发病率 绝经后的女性是脑卒中最高风险人群的代表〔18〕。流行病学研究显示，绝经前女性缺血性脑卒中的发生率和死亡率比经历自然绝经或手术导致绝经的女性低〔19，20〕。流行病学研究显示在较早的年龄(42岁)自然绝经女性缺血性脑卒中的风险高〔21〕，这可能与较早进入更年期加速动脉粥样硬化有关〔22〕。

1.2 临床表现

1.2.1 不同的发病部位脑卒中的症状不同 不同部位其临床表现不同，右半球局部缺血性脑卒中患者积极情绪反应占主要地位，左大脑半球局部缺血性脑卒中患者中负性情绪反应占主导地位〔23〕。右半球缺血性脑卒中患者在言语表达的喜悦、愤怒和悲伤的基本频率变化很少，在表达喜悦频率变化、喜悦和愤怒声音的强度缺血病变部位在皮质比皮质下更受限制〔24〕，这提示在情感韵律方面缺血病变部位在皮质比皮质下有更严重的受损。脑卒中部位不同其治疗结果也不同，且男女有别。右半球脑卒中男性是女性的1.54倍，其比女性更能获得0～2分改良Rankin量表评分;右半球脑卒中的女性是左半球脑卒中的0.72倍，且右半球脑卒中的女性较少能获得0～2分评分;相反，右半球脑卒中男性患者是左半球脑卒中的1.35倍，前者更能获得0～2分评分〔25〕。这提示男性以右半球脑卒中为主，女性以左半球脑卒中为主。

1.2.2 不同性别脑卒中患者神经功能情况 在一项研究中，脑卒中后3个月，13%的女性患者进行9项辅助活动，而男性患者为28%;6个月后能操作这些辅助活动女性患者为18%、男性患者为34%〔26〕。男性脑卒中患者Barthel指数评分高于女性〔27〕，这种性别差距不仅存在，且随时间的推移更明显，脑卒中后12个月女性患者表现更低的Barthel指数〔28〕。缺血性脑卒中幸存者6个月后残疾女性为34%，而男性为16%〔29〕;两性治疗结果的差异与 Silva等〔30〕结果相似。急性缺血性脑卒中老年女性患者脑卒中后3和12个月有更严重的脑卒中状态和更坏的结果〔31〕。这提示女性残疾比例比男性高，且老年女性患者更严重，女性患者的神经功能改善比男性患者差。

45～64岁患者5年复发性脑卒中男性发生率为10%、女性为20%，65岁及以上复发性脑卒中男性为20%、女性为25%〔32〕。这提示复发性脑卒中女性发生率高，且随年龄的增长其发生率越高。

1.2.3 不同性别患者的死亡率 根据疾病控制和预防中心调查结果显示，2008～2010年，在美国脑卒中死亡占潜在可预防死亡的33%〔33〕。美国脑卒中患者死亡中女性约占60%〔4〕;且文献认为大于60岁的人群，脑卒中是女性死亡的第二大原因〔34〕。由此可知，女性脑卒中患者的死亡率高于男性患者。

2 性激素与脑卒中的相关性

2.1 雌激素与脑卒中相关性

2.1.1 雌激素与脑卒中相关性的实验研究

2.1.1.1 雌激素作用时间不同效果不同 体外实验中，PC12细胞在缺乏氧和葡萄糖(OGD)情况下，OGD诱导的细胞死亡能被1 nmol/L的17β-雌二醇(E2)阻止〔35〕。小鼠卵巢切除或性激素损失后立即给予E2有显著的神经保护作用;但如果替代治疗延长几个月，E2升高炎症标志物(如细胞因子和趋化因子)，不能阻止组织损伤〔36〕。研究结果表明，切除卵巢术后成年雌性动物有严重的缺血性损伤，给予较低和较高剂量的E2能明显减轻缺血性损伤〔37〕。然而，研究表明17β-E2长期治疗的雌激素长期缺乏动物模型中反而有更严重的缺血性损伤〔38〕。故雌激素治疗的结果不一致，这可能与雌激素治疗的时机有关〔36〕。

2.1.1.2 雌激素对老年雌性鼠的神经保护 老年对照组小鼠(22月龄)表现比成年去势小鼠更严重的缺血性损伤，这可能是由于其他生理变化导致老年小鼠缺血的耐受能力下降。且结果显示E2在老年小鼠没有表现出神经保护作用，这与先前的研究〔39〕一致，E2在24月龄鼠和长期缺乏雌激素鼠全脑缺血损伤中无法发挥神经保护。外源性雌激素治疗对老年雌性小鼠没有神经保护作用〔39〕。这提示老年雌性小鼠脑损伤更重，且雌激素对其神经功能无保护作用。

2.1.1.3 雌激素对雄性鼠脑缺血的作用 雌激素对雄性脑缺血模型也有保护作用。雄性动物脑卒中模型立即给予雌激素治疗能降低雄性动物的脑损伤〔40，41〕。雄性Wistar大鼠经过60 s的大脑中动脉闭塞(线栓法)，缺血发生后 4 h给予最佳浓度 E2〔(45.6±7.8)pg/ml〕和巴多昔芬〔BZA，(20.7±2.1)ng/ml〕维持到实验结束(24 h)。缺血再灌注24 h后，在溶媒对照组、E2组、BZA组之间动物的神经功能检查没有显著差异;相反E2和BZA治疗组均明显降低总梗死体积，BZA的作用主要在皮质区，E2的作用主要在皮质下。研究结果表明雌性大鼠生理血浆E2水平在缺血急性期的雄性大鼠中起到神经保护作用;BZA在临床相关的血浆水平模仿E2的神经保护作用〔42〕。

这种差异可能是由于研究中使用的动物和实验模型不同。长期雌激素的缺乏是手术绝经极好的模型，也被用来作为一种自然绝经模型。然而，模型一般是用年轻的动物，因此可能无法完全概括或预测发生在自然衰老的动物变化〔37〕。

2.1.2 雌激素与脑卒中相关的临床研究 尽管有基础实验证据表明性腺激素在脑卒中模型中有保护作用，但临床试验却未能将E2的神经保护作用转化为一种可行的治疗脑卒中的药物〔43〕。E2治疗脑卒中不仅未能达到保护作用，还有临床试验甚至表明绝经后女性接受雌激素治疗的患者更容易患脑卒中〔43〕。

他莫昔芬(TAM)是一种选择性雌激素受体调节剂，增加乳腺癌妇女的静脉血栓栓塞的风险，meta分析结果显示TAM治疗乳腺癌患者，其缺血性脑卒中风险增加82%和脑卒中的风险增加29%〔44〕。美国的女性健康倡议(WHI)从最常用的绝经后激素治疗的试验行简要回顾，女性给予雌激素-孕激素联合激素替代疗法(HRT)〔雌激素(CEE)+醋酸甲羟孕酮(MPA)〕、CEE药物后脑卒中总体风险分别增加37%、35%;自愿性使用CEE+MPA或单独CEE治疗后缺血性脑卒中的风险比分别为 1.44、1.55〔45〕。WHI对 93 676 名绝经后女性进行临床随机实验，结果显示65岁以上女性患者单独雌激素或联合孕激素治疗导致发生缺血性脑卒中约50%的超额风险和老年痴呆症76%的超额风险，激素治疗对脑卒中和痴呆有高风险〔46〕。以上结果提示雌激素的治疗增加了脑卒中风险，缺血性脑卒中更明显。

另有临床试验结果显示，约23%老年妇女大脑由右到左静脉分流可能通过促进反常栓塞而增加缺血性脑卒中风险;分流易出现在隐源性脑卒中患者中，相对已知原因的脑卒中患者，两者分流的比例为63%、19%;绝经后女性存在大脑静脉由右向左分流者，其中没有使用HRT的女性与正使用HRT的女性比例相似(14%vs 20%);然而，隐源性脑卒中患者中使用HRT的比例是没有使用HRT患者的静脉分流1.5倍(82%vs 56%)，提示HRT可能通过促进大脑由右向左分流静脉血栓增加缺血性脑卒中的风险〔47〕。

2.2 孕激素与脑卒中的相关性 孕酮作为神经保护剂防止或减少神经元的损伤和死亡。孕激素可转化为活性代谢物孕烯醇酮，它本身具有神经保护特性〔48〕。孕酮和孕烯醇酮能够抑制炎症介质表达的关键，包括白细胞介素-1β、转化生长因子-β2和一氧化氮合酶2〔48～50〕。脑水肿是脑卒中后的发病率和死亡率的一个重要因素，在实验研究中，孕酮已被证明能减少脑卒中后水肿的形成〔51〕。孕酮可能通过稳定血脑屏障〔52〕、调节水通道蛋白〔53〕、降低星形胶质细胞和流通内部神经元〔54〕等途径减轻脑水肿。

2.2.1 孕激素对老年雌性缺血模型的影响 局部缺血发病前孕激素干预中老年雌性大鼠对脑缺血的皮质梗死体积没有任何影响，但孕激素结合雌激素干预的雌性大鼠能减少脑缺血的皮质梗死体积〔55〕。Atif等〔56〕研究显示孕激素和维生素的联合治疗实验性缺血性脑卒中比单药治疗更有效。而其他研究表明，孕激素干预能减轻老年雌性大鼠对脑缺血的皮质梗死体积;在缺血(短暂性大脑中动脉阻断后)48 h后孕激素能明显减少老年雌性鼠的病变体积，但对神经系统没有作用〔18〕。这提示孕激素能减少老年雌性缺血性模型的病变体积，但对神经无明显的保护作用。

2.2.2 孕激素对去卵巢缺血模型的影响 孕酮对树突棘密度有一个双相的影响，孕激素治疗卵巢切除后动物，开始2～6 h增加树突棘的密度，促进了神经元间信息传递，神经元功能加强;但随后树突棘密度下降更快〔57〕。去卵巢小鼠缺血48 h后孕激素治疗对病变体积没有作用，但能改善神经功能;运动功能评估中，孕激素治疗后去卵巢小鼠脑缺血7 d时无运动障碍;而溶媒处理组有明显的运动功能障碍〔58〕。

2.2.3 孕激素对雄性缺血模型的影响 孕激素对雄性大鼠的脑缺血也有改善作用。腹腔注射孕激素(8 mg/kg)能有效减少老年雄性脑缺血大鼠病变体积和改善功能结局〔59〕。孕酮(8 mg/kg)能显著降低雄性大鼠缺血再灌注后24、48、72 h的神经功能缺损程度〔59〕。

2.3 睾酮与脑卒中的相关性 研究表明低雄激素水平与死亡有关，特别是心血管疾病〔60，61〕。睾酮与许多因素(如血糖、血压、血脂、胰岛素抵抗、炎症因子和血管张力)可能影响脑卒中患者急性状态的重要功能和疾病过程中的有关因素〔62〕。内源性睾酮水平非常低与男性发生缺血性脑卒中的高风险相关〔63〕，与其体重、血压密切相关〔64〕，但内源性睾酮水平与女性缺血性脑卒中无关。但也有研究存在不同的观点，睾酮产品的使用能增加脑卒中的风险〔65〕。甚至有研究认为，有性腺功能减退的男性患者没有睾酮补充治疗者比接受睾酮治疗者死亡率增加，但在深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、脑血管意外的患病率没有差异〔66〕。由以上可知，内源性睾酮水平低与脑卒中有关，但外源性睾酮作用后其与脑卒中的相关性研究结果存在不一致的现象。

综上，男性和绝经后女性是脑卒中最高风险的群体代表〔67〕，对其研究还存在着一些问题与不足:(1)实验研究结果不一致，可能由于造模方法不同、动物年龄不同、用药时间的不同等造成的。如雌激素的作用对老年雌性大鼠和去卵巢鼠的神经保护作用不同，这可能与缺血敏感性不同有关;去势显著增加雌性鼠的脑梗死体积，而去睾丸雄性鼠的脑梗死体积并没有变化，这可能与雌激素损失能增加缺血的敏感性有关〔68〕。(2)基础实验结果理想，而临床试验结果不理想，这种转化的失败可能由于不正确的剂量和使用雌激素替代的时间不正确〔43〕。