银屑病、心血管疾病与脂肪因子

余晓玲，吴 超，晋红中

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科，北京 100730

银屑病是常见的慢性炎症性皮肤病，现有研究表明银屑病特别是中重度银屑病患者较正常人群更易合并心血管疾病及出现心血管疾病相关危险因素，银屑病与心血管疾病如动脉粥样硬化斑块形成的机制可能存在相似之处，中重度银屑病患者动脉僵硬度程度增加，住院银屑病患者的心血管病死率明显升高[1]。而银屑病与心血管疾病相互影响的机制尚不清楚，研究显示一些脂肪因子在心血管疾病中发挥重要作用，而这些脂肪因子在银屑病患者中同样出现表达异常，并与银屑病病情相关[2，4]。银屑病患者及心血管疾病患者中存在异常的脂肪因子水平也说明两者的炎症反应可能与脂肪炎症反应相关，脂肪因子在银屑病及心血管疾病的发病中可能均发挥重要作用，而脂肪因子可能是银屑病与心血管疾病同时发生、相互影响的桥梁。脂肪因子是脂肪组织或脂肪组织的间质、血管产生的大量在功能及结构上与细胞因子相似的代谢相关活性分子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、网膜素、内脂素、趋化素及视黄醇结合蛋白- 4(retinoid binding protein- 4，RBP- 4)等。本文主要综述银屑病及心血管疾病中存在的异常脂肪因子及其对银屑病病情所起的作用。

脂联素

脂联素主要由脂肪细胞分泌产生，具有抗炎、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化的作用，研究表明肥胖、心血管疾病、胰岛素抵抗等代谢性疾病患者血清脂联素水平降低，与病情严重程度呈负相关[2]。脂联素在银屑病中的作用研究较为透彻，大部分研究结果显示银屑病患者脂联素水平较正常对照者明显下降，且可能与病情严重程度相关。Li等[3]研究显示122例寻常型银屑病患者血清脂联素水平较健康对照者明显降低，且银屑病患者的脂联素水平紊乱独立于肥胖而存在。但也存在与上述不同的研究结果。Kaur等[4]研究显示寻常型银屑病患者的脂联素水平与正常对照者差异无统计学意义，脂联素水平与银屑病皮损面积和严重程度评分(psoriasis area and severity index，PASI)也无相关性，但银屑病患者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平与脂联素水平呈正相关，特别是在体重正常的银屑病患者中，作者认为这种现象是由于TNF-α对脂联素具有正反馈调节作用而造成，皮损及血清中的TNF-α升高会使脂联素合成增加，但肥胖可以抵消这种代偿机制，因为脂肪组织中TNF-α及白介素6(interleukin- 6，IL- 6)升高会抑制脂联素的合成。虽然Kaur等[4]的结论显示脂联素水平与银屑病及其病情无相关性，但大部分研究及体外实验均支持脂联素在银屑病发病中起一定的作用。Shibata等[5]实验证实敲除脂联素基因的小鼠用咪喹莫特诱导的银屑病皮损较野生型小鼠严重，脂联素的缺乏导致CD3+T细胞向皮损募集，使皮损中的IL- 17、IL- 6表达水平异常升高，予小鼠腹腔注射脂联素后，小鼠皮损明显改善，且皮损中IL- 17表达明显下调，研究者同时证实了银屑病患者皮肤组织及皮下脂肪组织总的脂联素水平较健康对照者明显下降，这种调控机制是脂联素通过细胞表面的脂联素受体实现的。

与脂联素在银屑病中的正性作用相似，高脂联素水平人群患心血管疾病的风险较低。一项纳入5439人的前瞻性队列研究结果显示基线脂联素水平较高的人群患心血管疾病的风险较低[6]。瑞典对肥胖患者的前瞻性队列研究发现无论是基线血清高脂联素水平还是2年后脂联素水平升高均与低心肌梗死发生率相关[7]。Persson等[8]研究显示动脉内中膜厚度作为亚临床动脉粥样硬化的标志，其平均厚度与男性血清脂联素水平呈负相关，此外，高脂联素水平相关基因得分与男性动脉平均内中膜厚度呈负相关。

瘦素

瘦素是另一个重要的脂肪因子，研究表明瘦素通过传递机体营养及脂质质量信息至下丘脑，从而影响人体的生理及代谢通路，包括调节体重、食欲、能量消耗及免疫功能[2]。它与机体脂肪质量相关，且其在皮肤重建、毛发生长方面具有较大影响。男性及女性瘦素水平有差别，女性瘦素水平较男性高2～3倍。在代谢综合征、中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和冠心病等代谢性疾病患者中常见其水平升高，与这些疾病的发生具有一定联系[3]。因银屑病患者易合并代谢性疾病，推测银屑病患者可能同样存在瘦素表达紊乱。对23例韩国银屑病患者的研究显示，银屑病患者血清瘦素水平明显高于健康对照者，与患者是否合并银屑病性关节炎、甲损害、银屑病家族史无相关性[9]。有研究显示瘦素水平与体质量指数(body mass index，BMI)呈正相关[9]。研究者对银屑病患者的皮损进行研究显示，银屑病皮损中的瘦素水平较健康者皮肤明显升高[11]。体外实验将瘦素与HaCaT细胞及正常人类角质形成细胞进行共培养，发现瘦素使HaCaT细胞及角质形成细胞增殖，使处于增殖分裂期的细胞比例明显上升，同时检测到瘦素刺激角质形成细胞分泌IL- 6、IL- 8及TNF-α[10- 11]。此结果可能是因为瘦素通过与瘦素受体结合激活了酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子信号传导通路并活化了信号传导级联放大系统信号转导子和转录激活子- 3[12]。近年研究表明瘦素水平与心血管疾病相关。一项纳入9项巢式病例对照研究的Meta分析显示心血管事件与高瘦素水平密切相关，高瘦素水平明显增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病风险[13]。研究显示慢性肾脏病与心血管疾病加重有密切联系，称为心肾综合征，而血清瘦素水平在心肾综合征患者中显著升高[14]。此外，肥胖患者中，高水平瘦素在心血管疾病的加重中发挥重要作用[14]。

抵抗素

抵抗素主要由脂肪组织产生，脂肪细胞同时是抵抗素的靶细胞，被抵抗素刺激后产生TNF-α、IL- 12、IL- 6等，而TNF-α、IL- 6可使抵抗素水平升高，这样，抵抗素自身便形成了正反馈[15]。研究表明抵抗素在脂肪质量的增加、肥胖、胰岛素抵抗中发挥重要作用。银屑病合并肥胖、胰岛素抵抗的概率增高，而研究也表明银屑病患者中常出现抵抗素表达异常[16]。与58名健康对照者比较，62例银屑病患者的血清抵抗素水平明显升高，且其浓度与患者PASI评分呈正相关[15]。Robati等[16]对60例银屑病患者的研究发现，患者抵抗素水平较健康对照者明显增高，且发现患者血清抵抗素浓度与动脉内膜及中膜的厚度成正比，因此考虑银屑病患者动脉粥样硬化发病率较高，与患者的高抵抗素水平相关。研究者将患者治疗前后的血清抵抗素浓度进行比较，发现患者治疗前血清抵抗素水平明显高于正常对照者，治疗后抵抗素水平较治疗前明显下降，且下降水平与PASI评分的下降程度一致[16]。但Pina等[17]对29例应用阿达木单抗治疗的寻常型银屑病患者的研究却显示不同的结果：治疗前及治疗6个月后患者血清抵抗素水平无差异，但在治疗前，血清抵抗素浓度与疾病严重程度，如全身体表累及面积、PASI评分及患者总体评估呈正相关。

抵抗素在心血管疾病中同样具有负性作用，与健康对照者或不伴心血管疾病的患者比较，急性冠脉综合征患者血清抵抗素蛋白明显升高，且患者抵抗素水平与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[18]。一项纳入214例的冠状动脉性心脏病患者的研究表明抵抗素水平与患者疾病严重程度呈正相关，可反映患者冠脉造影结果的严重程度[19]。Menzaghi等[20]则发现血清抵抗素水平与血细胞抵抗素基因mRNA表达水平呈正相关。

网膜素

网膜素是一种由内脏脂肪的间质-血管细胞分泌的相对分子质量30 000～40 000的蛋白质，它在肠道潘氏细胞、内皮细胞也有表达。它能通过提高脂肪组织摄取糖及加强胰岛素信号转导，从而提高胰岛素的敏感性。而网膜素- 1是在人体外周血中存在的主要形式[21]。有报道网膜素- 1可通过抗炎作用调节肥胖相关的心血管代谢紊乱，低循环网膜素- 1水平与许多代谢危险因素相关，包括血压升高、腰围增粗、脂质代谢紊乱等[22]。Ismail和Mohamed等[21]研究显示血清网膜素- 1在肥胖患者中较正常体重及超重患者明显降低，且在患者及健康对照者中，血清网膜素- 1水平与BMI及腰围均呈负相关，同时，银屑病患者的网膜素水平较健康对照者明显下降，但其水平与银屑病病情轻重及病程长短无关。Zhang等[23]对44例银屑病患者的研究结果与Ismail等[21]相似，银屑病患者血清网膜素- 1水平较健康对照者明显下降，但Zhang等[23]研究显示血清网膜素- 1水平与PASI评分呈负相关，认为其或许可成为评价银屑病病情严重程度的指标，此外，Zhang等[23]研究显示寻常型银屑病患者皮损中网膜素- 1的表达较正常皮肤明显减弱。

与无冠状动脉疾病患者比较，冠状动脉心脏病患者心外膜脂肪组织中及血清中网膜素- 1蛋白及mRNA水平均较低。在冠状疾病患者中，狭窄冠状动脉段周围的心外膜脂肪组织网膜素- 1蛋白及mRNA表达水平均低于无狭窄冠状动脉段[22]。而Menzel等[24]对50例冠状动脉疾病患者及250例非冠状动脉疾病患者研究发现网膜素- 1与心肌梗死无关。

内脂素

内脂素是一种由内脏脂肪分泌的蛋白质。其他细胞如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮或上皮细胞在受到炎症刺激后，同样可分泌内脂素。内脂素的合成受一些因素影响，包括糖皮质激素、TNF和IL- 6。它具有促炎症及免疫调节的功能：通过诱导共刺激分子CD80、CD40和细胞间黏附分子的表达从而促进T细胞活化[21]。因内脂素与冠状动脉粥样硬化斑块的形成密切相关，所以认为它可能是银屑病患者心血管合并症较正常人增多的原因之一[25]。

现有研究的结论较为一致，大部分认为银屑病患者，包括寻常型及关节病型银屑病患者，其血液内脂素水平较健康对照者明显升高[26- 27]。此外，Ismail和Mohamed[21]研究显示斑块型银屑病患者内脂素水平与病情严重程度及病程长短密切相关：重度银屑病患者内脂素水平较轻中度患者明显升高；所有银屑病患者血清内脂素浓度与病程呈正相关。而Dikbas等[26]的分析则表明关节病型银屑病患者的疾病活动指数与血清内脂素水平无关，但Logistic回归分析显示内脂素仍可能为关节病型银屑病复杂发病机制的一部分。Kanda等[28]对内脂素在银屑病发病中所起的作用通过体内外实验进行了较为详细的阐述：内脂素通过核因子κB通路促进TNF-α诱导角质形成细胞产生并分泌CXC趋化因子配体CXCL8、CXCL10及CCL20，它们在皮肤中表达持续上升，导致表达CCL20及CXCL10受体的Th17及Th1细胞及表达CXCL8受体的中性粒细胞向皮肤募集浸润，从而参与银屑病的发生。

在心血管疾病中，认为内脂素是动脉粥样硬化、内皮功能紊乱和血管破坏的临床标志，此外，内脂素促进血管炎症和动脉粥样硬化的发生。在肥胖儿童，内脂素及其基因多态性与心血管代谢危险因素相关[29]。

但体外实验表明内脂素呈时间依赖性抵消H2O2诱导的H9c2心肌细胞凋亡，通过内脂素预先处理的心肌细胞活性增强，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的活性，显示内脂素对心肌起保护作用[30]。研究结论的不同可能因为后者为体外实验，尚不能完全模拟复杂的机体，需进一步完善实验探索内脂素的作用。

趋化素

趋化素是新近发现的一种脂肪因子，属蛋白质，最早在一些炎性体液中发现，如卵巢癌腹水和类风湿性关节炎关节滑液。趋化素是无活性前体，与其受体ChemR23亲和力低，它通过中性粒细胞等分泌的蛋白水解酶水解第6或7位氨基酸后，迅速转变为完全的ChemR23激动剂，可趋化浆细胞样树突状细胞及T细胞，在银屑病的发病中可能起一定作用，有研究者认为趋化素也是代谢综合征的指标之一[33]。有报道网膜素在肥胖及肥胖相关疾病包括2型糖尿病和代谢综合征发病中起潜在作用。网膜素可调节与血糖、脂质代谢平衡相关的脂肪因子基因表达，包括葡萄糖转运体- 4、瘦素和脂联素[31]。

研究显示慢性斑块型银屑病患者血清趋化素水平较正常对照者明显升高，与C反应蛋白水平呈线性正相关，而在应用英夫利西单抗治疗2周后，患者病情改善，趋化素水平明显下降[32]。但在治疗前，未发现血清趋化素水平与病程长短及病情严重程度相关。Albanesi等[33]进一步研究显示邻近银屑病活动性皮损的皮肤及早期银屑病皮损高表达趋化素，并存在多量中性粒细胞及浆细胞样树突状细胞浸润，而慢性斑块型银屑病的皮损则低表达趋化素，体外实验证明与银屑病患者的正常皮肤及健康者的皮肤相比，银屑病皮损的成纤维细胞在体外高表达趋化素mRNA，并促进浆细胞样树突状细胞的趋化，而浆细胞样树突状细胞进一步趋化Th1及Th7细胞在皮肤中浸润，因此，趋化素可能在银屑病发病的早期起重要的驱动作用。

同样，趋化素被认为是心血管疾病的独立危险因素。一项对236例类风湿性关节炎患者的研究显示趋化素与血管内皮细胞炎症及动脉粥样硬化相关，是心血管疾病的危险因素[34]。

RBP- 4

RBP- 4是在肝脏及脂肪细胞中合成及储存的相对分子质量为21 000的维生素A运载蛋白，参与将视黄醇从肝脏运输至各个靶器官。编码RBP- 4的基因位于10q23-q24，与糖尿病易感区域接近。研究表明RBP- 4与胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、代谢综合征及心血管疾病发病密切相关，肥胖、糖耐量受损及2型糖尿病患者血清RBP- 4水平升高[35- 36]。对50例寻常型银屑病患者的研究显示与健康对照者相比，他们的血清RBP- 4水平明显上升，且与PASI评分存在相关性[37]。应用阿维A治疗的斑块型银屑病患者其血清RBP- 4在治疗后明显下降，PASI评分也明显下降，胰岛素抵抗病情得到改善[35]。但一项对29例应用阿达木单抗治疗的斑块型银屑病患者的研究显示治疗前患者血清RBP- 4水平与代谢综合征特征及疾病严重程度无关，而治疗6个月后，RBP- 4水平与代谢综合征特征如BMI、腹围及银屑病严重程度指标如皮损累及人体体表面积、PASI评分均呈负相关，表明银屑病患者中炎症与脂肪因子间相互作用的复杂性，一些脂肪因子可能因为患者的炎症状态、生活方式或基因背景的不同而表现出不同的如促炎或抗炎的作用[38]。

而RBP- 4在心血管疾病发病中所起的作用似乎较肯定为负性作用，冠状动脉疾病患者血清RBP- 4水平明显升高，且与疾病严重程度相关[39]。一项随访时间长达20年的前瞻性队列研究显示高RBP- 4水平与高心血管病发病率密切相关[40]。

综上，脂肪因子在银屑病及心血管疾病等代谢性疾病的发病中发挥复杂而重要的作用，大部分脂肪因子对银屑病及心血管疾病的影响是肯定的，部分脂肪因子对银屑病发病所起的作用也已在体外实验及动物模型中得到验证及证实。但脂肪因子在银屑病及代谢性疾病包括心血管疾病中的因果关系及相互作用机制仍需进一步研究。对大样本患者在银屑病及代谢性疾病不同阶段进行重复的脂肪因子标记物检测需进一步开展；脂肪因子对银屑病及代谢性疾病包括心血管疾病发病的作用需在体外实验进一步证实，并在动物试验中进行验证。旨在寻找脂肪因子的致病机制，最终能够找到同时治疗银屑病及代谢性疾病的靶点，在缓解银屑病病情的同时减少银屑病合并症的发生，提高患者生活质量，延长患者寿命。