内脂素与冠心病关系的研究新进展

陈锐，李海涛，刁增利

脂肪组织除作为人体能量的储存器官外，其内分泌功能也发挥着重要作用，可以分泌多种脂肪细胞因子，而内脂素(visfatin)就是其中的一种。内脂素具有类胰岛素作用，与糖脂代谢、肥胖、炎症、动脉粥样硬化等关系密切。冠心病(coronary heart disease，CHD)的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的形成。近年来发现内脂素与动脉粥样斑块的稳定性有关，正在成为冠心病研究的热点之一。

1 内脂素的概况及分子生物学特征

内脂素(visfatin)是2005年日本科学家从人和小鼠的内脏脂肪中发现并分离出来的一种由脂肪组织分泌的细胞因子。Fukuhara等［1］利用差异显示方法对人体皮下脂肪和内脏脂肪的8800个cDNA的PCR产物进行筛选，发现了在内脏脂肪特异性高表达的mRNA。测序结果表明该cDNA片段与1994年在淋巴细胞中发现的前B细胞克隆增强因子(PBEF)基因的5＇端非编码区序列及蛋白质结构一致，命名为内脂素(visfatin)。内脂素可与胰岛素受体结合模拟胰岛素作用，与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病及炎症性疾病密切相关，它可以抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，同时在细胞质中具有尼克酰胺磷酸核糖转移酶特性。

内脂素基因位于染色体 7q22.1 和 7q31.33 之间［2］，长37.41 kb，包含12个外显子和10个内含子。内脂素基因的5＇端包含近、远端两个片段，近端片段缺乏TATA盒及以AT盒，远端片段含有一些调控元件的结合位点和糖皮质激素反应元件(GRES)，这些调控元件对细胞因子转录的激活起着重要的作用［3］。编码内脂素的cDNA全长2.376 kb，内脂素的 mRNA 有3 个转录产物，分别长 2.0 kb、2.4 kb 和 4.0 kb。其中以长2.4 kb的转录产物占优势，3个转录物均可被美洲商陆有丝分裂原及放线菌重复诱导在外周血淋巴细胞表达［4］。

2 内脂素与冠心病危险因素的关系

2.1内脂素与脂代谢及肥胖内脂素可促进脂肪细胞分化、成熟和蓄积［1，5］。Fukuhara 等［1］研究表明，内脂素可增强3T3-L1脂肪细胞及骨骼肌细胞的葡萄糖摄取量，抑制H4ⅡEC3肝细胞的葡萄糖释放;诱导甘油三酯在前脂肪细胞的积聚，促进葡萄糖合成甘油三酯，并促进 PPAR-γ、C/EBPα、aP2等多种脂肪标记物的基因表达。内脂素可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的分解合成及积聚，说明内脂素对脂肪组织有直接效应。一项前瞻性研究发现肥胖者血内脂素浓度较健康对照组血内脂素水平高［6］;行胃折叠术后的肥胖者体重减轻的同时，血内脂素水平较术前显著降低，并且作为一独立变量与体重、体质指数、腰臀比、体脂百分比的改变正相关。多项临床研究均发现血内脂素水平与肥胖程度呈正相关［1，7-8］。但个别学者对于内脂素与肥胖的关系问题尚存在一些争议，如Kloting等［9］发现肥胖和瘦型大鼠的内脂素基因表达水平无显著性差异等。

2.2内脂素的类胰岛素作用及糖尿病内脂素是通过激活胰岛素信号转导通路，促进葡萄糖载体4(GLUT4)易位到胞膜，进而促进葡萄糖摄取而模拟胰岛素作用而降低血糖。它与胰岛素受体的突变体(此突变体与胰岛素的亲和力降低)紧密结合，不受胰岛素的亲和系数的影响。给c57BL/6J大鼠快速静脉注射内脂素重组体，30 min内血葡萄糖水平显著下降，此效果呈剂量依赖性，与血胰岛素的水平无关。Berndt等［7］观察后也得出了同样的结论，但内脂素在体内的长期作用可使胰岛素的水平降低。国内近来研究发现内脂素通过结合胰岛素受体(IR)，促进成骨细胞葡萄糖摄取，刺激成骨细胞成骨性蛋白合成和基因表达，增加成骨细胞矿化作用，这些类胰岛素作用能被IR特异性阻断剂HNMPA-(AM)3抑制。Dahl等也证实内脂素通过激活IR，促进外周单个核细胞分泌 IL-8和 TNF-a，增加 THP-1细胞基质金属蛋白酶(MMP)-9活性，上述效应被HNMPA-(AM)3阻断。内脂素虽然具有类胰岛素作用，但不受进食的影响。血内脂素水平在体内显著低于胰岛素水平，空腹时血内脂素水平只有血浆胰岛素水平的10%，在进食时血浆胰岛素水平显著增高，这时内脂素水平只有血浆胰岛素水平3%左右［1］，因此，与胰岛素相比，内脂素对血糖的作用是有限的。

2.3内脂素与炎症反应内脂素可以诱导外周血单核细胞中NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10 等炎症因子的表达［10］。TNF-α和IL-6等水平增加反过来刺激内脂素的分泌增加［9］，血内脂素与 NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10水平呈正相关。Oki等［11］经过多元回归分析发现血内脂素浓度与人单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-6、hs-CRP呈正相关。Nowell等［12］报道，在人滑液成纤维细胞中，IL-6通过一条依赖STAT3的信号旁路介导内脂素的表达。血内脂素水平在多种急性和慢性炎症性疾病患者组织循环中呈升高趋势，且与感染的严重程度呈正比。败血症患者血内脂素作为一种炎性因子扮演着重要角色［2］，它通过抑制中性粒细胞凋亡在败血症发生发展过程中起作用［13］。先天性免疫系统中的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞以及上皮和内皮细胞在受到炎性刺激时，内脂素的表达普遍增加。Curat等［14］采用荧光激活细胞分选术检测到人体内脏白色脂肪组织含有大量巨噬细胞，且巨噬细胞的比例与肥胖程度呈正相关。此项研究还发现，巨噬细胞是内脏白色脂肪组织中内脂素的主要来源，可以更高的表达多种趋化因子和内脂素。而巨噬细胞是参与炎症反应的主要细胞之一，内脂素很可能是一个重要的促炎症因子。

2.4内脂素参与动脉粥样硬化内脂素通过MAPK和PI3K信号转导通路［15-16］介导内皮细胞增殖、迁徙和血管生成以及MMPs表达增加和金属蛋白酶组织抑制因子表达下降。内脂素还通过刺激内皮细胞分泌VEGF、MMPs、ICAM-1和VCAM-1等细胞因子进而导致内皮功能障碍［15，17］。因此，内脂素参与动脉粥样硬化可能是通过激活内皮细胞和白细胞，诱导炎症因子生成、导致内皮功能障碍、促进内皮性新生血管生成完成的。付华等［18］在研究中发现冠心病患者与正常对照组血内脂素明显升高，血内脂素水平与冠脉病变严重程度成正相关。与此同时，Dahl等［19］发现，脑卒中患者内脂素的表达在颈动脉斑块中是增加的，而且有症状的颈动脉斑块患者血浆内脂素转录水平明显增加。通过免疫组化方法发现内脂素集中于富含脂质的巨噬细胞中，巨噬细胞通过对动脉斑块内脂质含量、炎症反应、纤维成分的降解及新生血管形成等方面的作用来影响AS病变的进展［20］。与此类似情况可以在冠心病患者中出现，在急性心肌梗死的患者，非常高水平的内脂素见于斑块破裂的富含脂质的区域。Moschen、Dahl等［10，19］研究表明内脂素可诱导单核细胞 TNF-α、IL-8 等炎症因子表达，因此内脂素可能在斑块不稳定过程中产生作用。Adya等［21］发现在体外培养人脐静脉内皮细胞，内脂素明显呈剂量依赖性上调血管内皮细胞生长因子，并且下调基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1、TIMP-2)的表达，基质金属蛋白酶是引起动脉硬化斑块演变为不稳定的一个重要因素，更进一步说明内脂素可能与粥样硬化斑块的不稳定性密切相关。

3 展望

内脂素是新近发现的脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，具有类胰岛素样作用，并能促进脂质形成。内脂素还可能作为炎症介质参与炎症反应，并在各种血管新生中起重要作用。因此，内脂素与胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病等密切相关。目前已有研究显示，低聚果糖能够减少内脏脂肪内脂素的分泌，从而降低血内脂素水平;辛伐他汀及中成药物青心酮亦皆能抑制内脂素的生成量及斑块中内脂素的分布，可能通过此途径减少斑块的形成、稳定斑块及延缓病变进程［22-23］。随着研究的进展，内脂素可能在动脉硬化以及冠心病防治中发挥重要作用。

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