终末期肾病患者心血管疾病的诊断与防治

张冬，孙雪峰

终末期肾病(end stage renal failure，ESRD)患者的死亡率远远高于普通人群。以往的很多研究已证实心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是导致ESRD患者死亡的主要原因。在维持性透析患者中，40% ～60%的患者的死亡原因是心血管疾病，是普通人群的10～20倍［1］。心血管疾病的发病率增高导致了ESRD患者治疗费用的升高，增加了政府的财政支出。在美国，ESRD患者尽管只占总人口的1%，但却占据了全部医疗支出的5%［2］。在我国，心血管事件导致的死亡占血液透析患者死亡原因近50%。ESRD患者发生CVD的危险因素很多，包括传统危险因素及非传统因素。传统因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱及运动减少等。非传统因素是同ESRD有关的，如贫血、骨矿物质代谢紊乱、慢性炎症状态及氧化应激等［3］。普通人群导致CVD的主要原因是冠状动脉阻塞性疾病，而在ESRD人群中，除冠脉疾病外，还包括如动脉硬化、心肌疾病(包括左心肥大或扩张)以及心律失常性心脏猝死。近年来普通人群心血管疾病的治疗有了显著的进步，而在ESRD患者中，由于缺乏足够循证医学的证据，使得目前临床对ESRD患者的心血管疾病的治疗十分谨慎。本文将对近年ESRD患者CVD发生的机制、检查方法以及治疗方案的最新进展做一综述，希望可以对临床ESRD患者合并CVD的临床诊治提供帮助。

1 ESRD患者CVD发生的机制

导致ESRD患者CVD患病率增加的原因有很多，包括传统因素和非传统因素。在ESRD人群中，传统危险因素如高血压、血脂代谢紊乱及糖尿病的患病率高于正常人群。但导致心血管疾病发生的机制，不仅是因为心脏负荷的增加［4］，还同血管硬化有关。欧洲透析与移植协会(European Dialysis and Transplant Association，EDTA)登记资料显示，接受透析治疗的患者，心肌缺血和心肌梗死(myocardial infaction，MI)所导致的死亡率，在男性人群中是普通人群的16.6倍，在女性人群中试普通人群17.7倍［5］。有研究认为这是由于ESRD患者动脉硬化加速所导致。但后期的一些大型的前瞻性随机研究，如4D(Die Deutsche Diabetes Dialyze Study)研究、AURORA(Rouvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis)研究以及 Alert(Assessment of Lescol in Renal Transplantation)研究等，发现降低胆固醇水平这一CVD传统危险因素，并不能改善ESRD患者CVD的病死率［6-8］。可能的解释就是在透析人群中同时还存在如C反应蛋白升高、高同型半胱氨酸血症、贫血、尿毒症内环境以及血管钙化等非传统危险因素［5］，这些因素同患者肾功能下降以及透析治疗有关。在普通人群中，冠状动脉钙化随年龄增加和肾功能的下降而增加［9］。而在透析人群中，血管钙化的增加不仅同年龄有关，还同透析时间长短有关。一项153例血液透析(hemodialysis，HD)患者的横断面研究发现，35.3%的HD患者存在动脉内膜钙化，35.9%的HD患者存在中膜钙化［10］。钙稳态的破坏和针对骨矿物质代谢紊乱的治疗是导致血管钙化增加的原因。尤其是磷酸钙盐已经证实可以加速血管钙化和加重血管僵硬度，特别是在动力缺失型骨病患者中。Bleyer等的研究发现，有充血性心力衰竭病史的患者死亡危险度要高于有动脉硬化性心脏病史的患者［11］。其它的一些研究也发现左心肥厚可以增加ESRD患者心血管事件的发生率和死亡率。这些研究都提示心肌病同样也是透析患者心源性猝死(SCD)发生的一个重要的危险因素。另外，一些血液透析患者特有的并发症，如电解质紊乱、内皮功能障碍、早期心肌纤维化以及QT间期延长可导致致命性心律失常，也是心脏猝死的潜在危险因素。

2 ESRD患者冠脉疾病的发生情况及手术治疗

美国的一项研究报道，透析患者第一年的死亡率在22%～27%之间，而在年龄超过80岁的患者中，死亡率高达46%。合并MI的死亡风险在透析治疗患者中第一年是60%，第二年则增加至75%［12］。队列研究发现，老年HD患者急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发病后90 d和1年的死亡率分别为39.5%和52%～64%。HD患者相对于普通人群做心脏介入检查比较少，而且行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)也比较少，因此造成预后较差。2001年，美国的医疗保健费用和利用项目收集了33个州，1000家医院，7 400 000志愿者的数据［13］。从中分析154 692例原发病为急性MI的患者信息发现，在所有患者中，有2369例(1.5%)的患者有慢性透析病史，8957例(5.8%)合并慢性肾脏病(CKD)病史。透析患者的血管造影检查率(38.6%)和CKD患者血管造影检查率(34.9%)都低于肾功能正常的患者(56.6%)。同样，透析和CKD患者经皮和外科手术血管重建术的比例也低于肾功能正常人群。

有报道显示透析患者CABG的术中死亡率在7%～12%之间［14-16］。如何使透析患者最大程度的从手术中获益并且减少术中死亡的风险是个巨大的挑战。加拿大一个针对105例接受冠脉旁路移植术的透析患者［40例腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者，65例HD患者］的回顾性研究发现，有8例患者(7.6%)术中死亡，其中7例为PD患者。同时发现，年龄大于70岁及PD是术中死亡的独立危险因素。尽管受限于小样本的回顾性研究，但仍然提示PD可能是造成术中死亡的一个危险因素［17］。目前对于透析患者行血管重建术存在相反的两种观点。Herzog等［18］对美国有外科冠脉血管重建术史的5830例透析患者与普通透析人群比较，发现接受手术治疗患者的2年全因死亡率为43%，因心律失常导致的死亡率为14%，同普通透析患者的十分接近(分别为40%和14%)，提示手术并未改善患者的生存率。而另外一些针对ESRD患者的研究持相反的观点。在另外一项加拿大的研究中，Hemmelgarm等［19］证实相对于药物治疗，血管重建术更能使患者受益。研究小组对APPROACH研究的人群进行回顾性分析，比较了662例透析患者和750例非透析CKD患者(血肌酐＞200 μmol/L)与40 474例一般人群(血肌酐＜200 μmol/L)的临床资料，发现CABG相对于PCI和药物治疗具有更低的死亡风险。而且，对于透析患者，CABG和PCI的校正8年存活率分别为44.8%和41.2%，而未进行血管重建术的患者存活率仅为30.4%。以上这些研究都认为ESRD患者进行血管重建术是有益的，但选择手术方法，PCI还是CABG，仍然不清楚。最近的一个荟萃分析试图讨论这个问题［20］，它总结了从 1977年到2002年的 17个研究，显示CABG的短期死亡率较高。然而由于这些研究都是回顾性研究，因此需要另外一些前瞻性的研究来进一步证实。

3 ESRD患者的心脏保护药物治疗

多项研究发现透析人群心脏保护药物的使用率较低［21-24］。美国USRDS的数据显示，在无心血管疾病的透析患者中血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物的使用率为22.2%，β受体阻滞剂的使用率为16.7%，阿司匹林的使用率为11.4%，他汀类药物的使用率为7.3%。有心血管疾病先兆的患者使用β受体阻滞剂(24.2%)，阿司匹林(32.5%)和他汀类药物(9.5%)的比例不到1/3［21］。在透析转归和实践模式研究(DOPPs)中对他汀类药物使用的研究统计也得出类似的结果［22］。在一项对因急性MI入院的透析与非透析患者的对比研究中发现，大于65岁以上透析和非透析患者阿司匹林的使用率分别为67%和82.4%，β受体阻滞剂使用率分别为43.2%和50.8%，ACEI的使用率为38.5%和60.3%，透析患者上述药物的使用率均明显低于非透析患者。而30 d内死亡率透析患者要高于非透析患者(29.0%vs.18.3%)，但药物治疗与30 d内死亡率的相关性两组没有统计学的差异［23］。在90年代初，由于60岁以上人群心血管保护药物的使用率较低，因此经常被排除在与心血管相关的临床试验外［24］。然而，从1992年到2005年，门诊急性心梗后非透析患者的心血管保护药物的使用率大幅度提高:β受体阻滞剂使用率从42.6%增长到78.1%，ACEI/ARB的使用率从42.6%增长到78.1%，他汀类药物的使用率从4.2%增加至79.2%［24］。但由于缺少ESRD患者使用心血管保护药物的确切研究结果，因此心血管药物对ESRD患者的保护作用都来自于非ESRD人群的研究推断。但从两个他汀类药物在血液透析患者中使用的大型随机对照临床研究中，未发现他汀类药物对心血管明确的保护作用。因此，他汀类药物在临床的应用缺乏证据的支持。由于这两项试验的研究对象都是HD人群，因此他汀类药物是否对PD患者有益仍缺乏证据。一些研究显示他汀类可能对PD患者有一定的益处，如保护残余肾功能和减少心血管事件的发生［25］。

另外，对于心脏保护药物在透析患者使用中不良反应发生的机率增大，也是限制这类药物使用的一个原因。心脏保护药物在ESRD患者中应用时，发生不良并发症的风险大大增加，由于多种药物的联合使用，也使不良事件发生的风险增加。透析前收缩压低、高龄、药物使用种类多都增加透析患者的跌倒风险。其它一些副反应还包括抗血小板药物导致的出血风险增加以及他汀类药物造成的横纹肌溶解［26］。以上这些因素导致临床医师很难权衡心血管保护药物的利弊，这也是导致目前在透析人群中心血管保护药物使用率低的原因。

综上所述，CVD是ESRD患者死亡的首要原因。导致ESRD发生CVD的危险因素多且复杂，各种危险因素之间互相影响，互相促进。由于缺乏针对ESRD患者CVD治疗的大型、随机对照研究以及临床医师对ESRD患者心脏保护药物使用的顾虑，导致目前ESRD患者CVD的治疗率较低，现有的治疗方案都来自针对普通人群。因此，未来需要通过设计严格的、随机、对照临床研究，并在患者年龄、透析方式、原发病等方面严格入选排除标准，以期为ESRD患者CVD的治疗提供证据支持。

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