抗GABA-B受体脑炎5例临床分析与影像学特点

史颖 金鑫○☆ 王德超 刘海燕 李伟彬 蔡耘 王惠凌 康增军 李强

抗GABA-B受体脑炎是一种自身免疫性脑炎，病灶以累及颞叶内侧，海马为主，临床以癫痫发作、认知功能障碍、精神行为异常为主要表现，常以癫痫为首发症状。抗GABA-B受体脑炎较少见，以往研究多报道其临床表现，相关实验室检查、影像学特点等资料极少，我们收集了近期5例抗GABA-B受体脑炎患者的资料，并对其临床特点进行分析，以期提高该病的诊疗水平。

1 对象与方法

1.1 一般资料2016年1月至2017年1月期间就诊于河北大学附属医院神经内科，经脑脊液免疫学检查诊断为抗GABA-B受体脑炎患者共5例，其中男4例，女1例，年龄54～66岁，平均59.6岁，就诊前病程 9 h～14 d，平均 4.3 d，5 例均为急性起病。发病前均无上呼吸道感染病史。首发症状：反复癫痫发作5例，且5例在癫痫发作后均伴有不同程度的认知功能障碍和精神行为异常。一般资料见表1。

1.2 研究方法回顾性分析本组病例的首发症状、临床表现、实验室及影像学特点、治疗及预后。影像学资料包括头部CT、头部MR、PET-CT等。所有检查均经患者或患者家属知情同意。

2 结果

2.1 实验室检查结果5例患者均行腰椎穿刺术，血及脑脊液免疫学化验（送检北京协和医院），血肿瘤标记物化验。其中脑脊液常规异常者2例，白细胞增高，以淋巴细胞增高为主。病原体检测巨细胞病毒阳性1例。5例患者脑脊液及血清GABAB-R-AB均阳性，5例均伴有NSE不同程度增高，病情严重程度同NSE升高程度呈正相关。1例患者甲状腺抗体阳性 （甲状腺过氧化物酶抗体＞1000 IU/mL，甲状腺球蛋白抗体379.51 IU/mL），抗心磷脂抗体阳性（121.407 RU/mL）。 化验特点见表2。

表1 抗GABA-B受体脑炎患者一般资料

表2 抗GABA-B受体脑炎患者化验特点

2.2影像学检查结果5例患者均行头部CT、头部MRI+MRA、胸部CT、脑电图检查，1例患者行PET-CT，2例行头部MRI增强扫描。影像学特点见表3。

表3 抗GABA-B受体脑炎患者影像学特点

2.2.1 病灶分布 5例患者病灶主要累及颞叶内侧、海马，表现为单侧或双侧异常信号。2例累及顶枕叶白质，病灶形态欠规则，主要呈点状、片状或线样分布（图 1、2）。

2.2.2 病灶信号病灶主要表现为炎性水肿信号改变为主，5例头颅CT均呈等或低密度，头颅MRI均呈长 T1、长 T2信号，T2FLAIR呈高信号，DWI呈等或稍高信号，ADC呈等或稍高信号。2例行MRI增强均未见强化。部分病例随访发现海马萎缩，不除外进展型海马硬化（图3）

2.2.3 血管影像3例既往脑梗死病史或合并脑梗死危险因素，头部MRA示脑动脉硬化。2例头部MRA未见异常。

2.2.4 胸部CT 5例胸部CT均提示纵隔淋巴结肿大，3例合并中心型肺癌，其余2例随访3个月后亦发现中心型肺癌。5例肺癌均位于右肺。

2.2.5 PET-CT 1例患者行PET-CT提示左侧颞叶海马低密度影，代谢明显增高，考虑肿瘤可能性大（图4）。右下肺片状及索条影，无异常代谢增高，考虑炎性病变；纵隔及右肺门淋巴结密度增高，部分钙化，代谢轻度增高，考虑炎性病变；右肺上叶结节，无异常代谢增高，考虑良性病变。该例患者行头颅增强核磁提示左侧颞叶近海马区低信号，未见强化（图2F），考虑脑炎可能性大。随访3个月后此例患者发现右肺中心型肺癌，经病理活检为小细胞肺癌。

2.2.6 脑电图4例脑电图异常，其严重程度同患者意识状态呈正相关，但未见特异性表现。

2.3 病理5例患者有2例（病例3与病例4）行支气管镜活检，确诊为小细胞性肺癌，其余3例患者未同意取病理活检。

2.4 治疗及预后5例患者中4例发病后给予500～1000 mg甲波尼龙冲击治疗，连用3～5 d，后逐渐减量过渡至泼尼松口服。2例给予静脉用丙种球蛋白 0.4 g/kg·d×5 d治疗，2例死亡，3例治疗后病情均有好转，癫痫有所控制，但均存在不同程度的认知功能障碍、精神行为异常。5例患者肺部CT均合并纵隔淋巴结肿大，同时合并中心性肺癌3例，其余2例随访3个月后亦发现中心性肺癌，远期预后差。

图 1 患者头部 MRI（患者男，66岁，间断抽搐10 h入院），头部MRI示左侧颞叶内侧、海马及左侧顶枕叶软化灶旁长T1（A）、长 T2信号（B），T2Flair高信号（C），DWI等信号（D），ADC 呈高信号（E）

图2 患者头部MRI及增强（患者女，54岁，间断抽搐6 d，加重1 d入院），头部 MRI示左侧颞叶内侧、海马区长 T1（A）、长T2（B）信号，T2Flair高信号（C），DWI呈等信号或局部点状稍高信号（D），ADC 呈高信号（E），增强未见强化（F）

图3 患者头颅MRI及增强及治疗2个月后复查头颅MRI（患者男，56岁，主因抽搐伴意识不清9 h入院）头颅MRI示双侧颞叶内侧、海马区长 T1（A）、长 T2（B）信号，DWI稍高信号（C），左侧枕叶DWI线样高信号（D），增强未见强化（E）。治疗后 2个月复查头颅核磁显示双侧海马萎缩（F）

图4 患者PET-CT（患者女，54岁，间断抽搐6 d，加重 1 d入院）提示左侧颞叶海马低密度影，代谢明显增高

3 讨论

自身免疫性脑炎 （autoimmune encephalitis,AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE，副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。抗GABA-B受体脑炎是其中的一种特殊类型，由LANCASTER等[1]在 2010年首次报道，最初本病被认为是一种罕见的副肿瘤神经系统综合症。随着北方雾霾影响，肺癌发病率增加，抗GABA-B受体脑炎有日益增多趋势，通过自身免疫性脑炎抗体筛查，可能提示本病并不少见，以往鲜有报道可能与对本病认识不足及检查手段不普及有关。以往报道本病无年龄及性别差异[2]，但本组患者多为中老年男性，突然起病，呈进行性加重。最具特征的临床表现为癫痫发作，常为首发症状，严重的难治性癫痫是本病的主要特点[3]，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物效果差。患者可合并不同程度的认知功能障碍及精神行为异常，考虑同边缘系统受损有关，严重者出现意识障碍，甚至发生呼吸循环衰竭。部分患者可合并其它自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲状腺炎等。

抗GABA-B受体脑炎诊断需综合患者的临床表现、实验室及影像学检查，其中，血清和（或）脑脊液抗GABA-B受体抗体阳性是确诊的主要依据。有研究表明，GABA-B受体抗体具有在鞘内合成的特点，脑脊液抗体的阳性率及滴度大多数高于血清[4]，同时检测脑脊液及血清GABA-B受体抗体，有助于提高本病检出率。脑脊液多数压力正常，淋巴细胞轻度升高或白细胞数正常。临床上需要与病毒性脑炎相鉴别，当抗病毒治疗无效时，应考虑本病可能。头颅MRI常表现为双侧或者单侧颞叶内侧（海马、杏仁体）异常信号，或未见异常，影像学以T2FLAIR检出病变最敏感。国内外报道PET大多显示海马、颞叶内侧葡萄糖代谢轻-中度减低[5]，但本例PET显示葡萄糖代谢增高，结合其它影像学检查及随访结果，考虑与炎症反应有关，并非肿瘤转移。目前报道脑电图多数可表现为颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或散在分布的慢波[6]，但本组病例中，脑电图却均未见典型的癫痫样放电，脑电图严重程度同患者意识状态呈正相关，但无特异性，24 h视频动态脑电图可能会增加异常检出率，有待进一步探讨。有文献报道本病合并肿瘤的比例为50%左右，胸部CT或PET提示肺部恶性肿瘤，主要的肿瘤类型为小细胞肺癌[7]。本组病例肿瘤的伴发率极高，发病时合并中心性肺癌3例，其余2例随访3个月后亦发现中心性肺癌，结合病理，提示本病与肺癌（小细胞肺癌）可能高度相关。5例患者就诊时均有纵隔淋巴结肿大，NSE不同程度升高，NSE的明显升高可能同病情进展有关。因此，即使就诊时未发现肿瘤仍应密切随诊，尽早发现潜在肿瘤，改善预后。若首次肿瘤筛查结果呈阴性，应于3～6个月后复查[8]。本组病例中1例合并巨细胞病毒感染，但感染与本病的关系并不确切，国内外不同研究中缺乏一致的感染因子，使得类似空肠弯曲菌感染导致吉兰巴雷综合征起到“分子模拟”的类似机制被排除。

目前认为，神经元癫痫放电与神经递质调节的关系极为密切，正常情况下兴奋性与抑制性神经递质保持平衡，而以谷氨酸为代表的兴奋性神经递质增多，或以γ-氨基丁酸（GABA）为代表的抑制性神经递质减少，都会增加神经系统兴奋性，导致癫痫发作[9]。当神经胶质细胞对谷氨酸或者γ-氨基丁酸摄取能力发生变化时，也可导致癫痫发作[10]。反复发作的难治性癫痫是本病的主要特点之一。本病主要累及神经元细胞膜上的GABA受体，当病变累及颞叶内侧、海马导致GABA受体数量减少、结构和功能发生变化，从而引起GABA通路信号传递障碍，可能是导致癫痫严重程度的分子基础和产生耐药性的机制[10-11]，而多种作用于GABA-B受体的药物可能起到控制癫痫发作、改善认知功能障碍及精神行为异常方面起重要作用，有待进一步探讨。

针对抗GABA-B受体脑炎的治疗策略有：①清除循环中的抗GABA-B受体抗体（IVIg、血浆置换）；②减少致病抗体的产生（大剂量糖皮质激素、针对肿瘤的手术及放化疗等），其中，一线治疗有糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换，二线治疗可选用利妥昔单抗、环磷酰胺等。在本组病例中，同以往研究一致，激素冲击及免疫球蛋白治疗可短期缓解病情，改善患者意识状态及缓解癫痫发作，但因肿瘤伴发率高，对患者最终预后无显著影响。

综上所述，抗GABA-B受体脑炎常以癫痫为首发症状，影像学常表现为单侧或双侧颞叶内侧、海马异常信号，与小细胞肺癌高度相关，NSE升高，脑电图表现同临床症状严重程度相关，但无特异性。不明原因癫痫反复发作伴NSE升高、纵隔淋巴结肿大可能提示本病，结合血清及脑脊液免疫学检查可确诊，同时应密切随访，尽早发现有无合并潜在肿瘤。

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