僵人综合征8例的临床、电生理特点和治疗

孙葳 赵玉华 彭清 周明 高枫 次旦卓嘎 张溪清 石昕 梁为 黄一宁

僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）是一种罕见疾病，通常隐袭起病，逐渐进展，其特征为进行性肌肉强直痉挛导致活动严重受限，疾病早期症状不典型，容易误诊[1-5]。本文总结8例SPS的临床表现、肌电图特点和治疗反应，以提高对本病的认识，及时诊断和治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集 1993～2016年诊断的 8例SPS，其中北京大学第一医院7例、西藏自治区人民医院1例。SPS诊断标准[1-5]：①中轴和肢体肌肉强直，导致畸形、活动受限。②突然声音、触觉、运动、情感刺激时诱发阵发性痉挛；③临床和电生理提示主动肌和拮抗剂同时收缩，肌电图可见持续性运动单位电位活动（continuous motor-unit activity，CMUA），静注地西泮后减少，或口服地西泮有效；④没有可解释其临床表现的其他神经科疾病或认知损害。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 收集性别、年龄、病程、合并其他疾病，记录肌肉强直痉挛特点，包括受累部位、诱发加重和缓解因素、其他神经系统症状体征，治疗方法和疗效。

1.2.2 电生理检查 行针极肌电图，部分患者静脉注射地西泮前后对比。部分患者行周围神经传导、F波和H反射、重复频率电刺激检查。

1.2.3 其他实验室检查 均行血尿便常规、血沉、血生化、胸片、腹部超声。部分行以下检查：肌酶谱，甲状腺和甲状旁腺功能，血肿瘤标记物，抗核抗体，抗可提取核抗原抗体，抗中性粒细胞胞质抗体，甲状腺自身抗体，抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体，腰穿脑脊液常规、生化、细胞学，血和脑脊液免疫学检查包括寡克隆区带、IgG指数、IgG鞘内合成率，副肿瘤抗体包括amphiphysin、CV2、PNMA2（Ma2/Ta）、Ri、Yo、Hu，自身免疫性脑炎抗体包括抗N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体 （AMPAR）1型、接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）、富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白（LGI-1）、γ-氨基丁酸B受体 （GABABR）抗体，头CT或MRI，胸部 CT，全身 PET-CT。

2 结果

2.1 临床表现共收集8例，男7例，女1例，年龄为36～68岁，病程为12 d至18年，6例为慢性病程，隐袭起病，缓慢进展加重；2例为急性或亚急性病程。肌肉强直痉挛主要累及躯干与双下肢，或躯干与四肢，头面部和颈部也可受累；8例均出现肌肉强直痉挛阵发性加重，加重和缓解因素见表1、2。6例伴痛性痉挛，2例伴肌肉酸胀不适，2例肌酸激酶轻中度升高，分别为455 IU/L、2400 IU/L（正常值25～195 IU/L）。4例伴发作性自主神经症状，出汗2例；出汗、呼吸急促、血压升高、心动过速2例，其中1例高热40℃（例8）。其他神经系统体征包括：巴宾斯基征可疑阳性2例，其中1例查多克征阳性；腱反射活跃2例；足跖屈内翻3例，其中1例伴跟腱挛缩；腹壁反射消失4例。8例均无眼肌麻痹、小脑性共济失调、其他锥体外系体征、癫痫。1例伴急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后、慢性移植物抗宿主病，抗核抗体 1:32000（正常值 ＜1:100）。未发现糖尿病和其他自身免疫性疾病。8例初始治疗为苯二氮卓类药物，2例合用巴氯芬，1例症状消失，7例部分缓解。3例接受免疫治疗（地塞米松1例，IVIG 2例）后进一步好转，但仍需使用苯二氮卓类药物。治疗前病情重不能行走者4例，治疗后3例可行走（例3、5、7），1 例仍不能行走、自动出院放弃治疗（例 8）。2例伴胸腺瘤，胸腺切除术后药物逐渐减停，症状完全消失。

2.2 电生理检查7例行肌电图，5例受累肌肉安静状态下可见CMUA，2例静脉注射地西泮后CMUA明显减少。未见神经源和肌源性损害。7例行周围神经传导检测正中神经、尺神经、腓肠神经、腓浅神经、腓总神经，2例正常，5例异常（见表2）。3例行尺神经F波和胫神经H反射正常 （例4、5、7）。3例行低频和高频重复电刺激正常（例 1、4、6）。

2.3 其他实验室检查7例行腰穿，脑脊液白细胞升高 1 例，23 个/mm3，单核 20，多核 3（例 1），6 例送检脑脊液免疫学，6例寡克隆区带阴性，2例IgG鞘内合成率升高（例1，6）。送检副肿瘤抗体4例、自身免疫脑炎抗体3例，均为阴性。5例送检血清抗GAD抗体，1例阳性（见表1）。

表1 8例僵人综合征的临床表现、实验室检查和治疗

3 讨论

SPS是一种罕见疾病，患病率为1～2/1,000,000[3]，国内仅有数个小样本回顾性病例研究[6-10]。本研究中多为青中年患者，隐袭起病、缓慢进展加重，少数为急性起病，与文献报告相似[4，11]，女性仅1例，不同于既往报告女性发病率为男性的2～3倍[4]，可能因样本量小存在偏倚。

SPS的临床表型分为经典型和变异型，经典型占70%～80%。本组均为经典型，主要累及躯干的腰背部脊旁肌和近端肢体肌肉，下肢较上肢重，病程早期为阵发性肌肉强直痉挛，进展为持续痉挛伴阵发性加重，部分伴痛性痉挛和发作性自主神经症状，文献报告严重者可出现自主神经危象、高热、横纹肌溶解、猝死[12-13]。SPS的鉴别诊断包括肌张力增高性疾病，仅累及局部肌肉时需鉴别局灶节段性SPS[4-15]，以头面部起病者需与破伤风鉴别，破伤风以头端肌肉较尾端受累为重，SPS多以躯干下肢受累为重[16]，有报告SPS中头面部肌肉受累多见抗甘氨酸受体（glycine receptor，GlyR）抗体阳性[17]。SPS具有惊吓反射，突发外界或内在刺激因素可诱发加重，易被误诊为焦虑、癔症等精神疾病。如果下肢僵硬合并病理征阳性、腱反射活跃、高弓足、腹壁反射消失，提示需鉴别SPS，但上述体征并不特异。本组患者均于睡眠时缓解，文献报告其他缓解因素包括麻醉或周围神经阻滞[18]。

本组患者7例行肌电图，5例安静状态下肌肉出现CMUA，与正常肌肉收缩运动单位电位形态、发放频率相同，应避免误判为“正常”。2例未能检测到CMUA，分析原因为未能检测受累肌肉，应增加检测部位，必要时采用诱因诱发强直痉挛。SPS表现为主动肌和拮抗剂同时收缩，本研究受条件所限未能同步检测主动肌和拮抗肌。2例注射地西泮后CMUA明显减少，支持诊断[6，18]，其余3例未注射地西泮，但口服苯二氮卓类药物后临床症状均有所改善，亦支持诊断。3例周围神经传导异常，无周围神经病变临床表现，为周围神经亚临床损害，病因可能为维生素B12缺乏（例 1）、化疗药物相关（例5）、腕管综合征（例6）。

表2 8例僵人综合征的肌肉强直痉挛特点和肌电图检查

图1 1例僵人综合征的右侧腓肠肌肌电图表现（例3） A.安静状态下，右侧腓肠肌可见持续性运动单位电位活动（continuous motor unit activity，CMUA）；B. 静脉注射地西泮后 3min，CMUA 发放明显减少

5例送检血清抗GAD抗体，仅1例阳性，低于文献报告的经典型SPS抗GAD抗体阳性率60%～80%[4]，原因不明，可能因病例数少、仅部分送检导致偏倚。另有研究SPS谱系病中抗GAD抗体阳性率为43%，25%存在其他靶向作用于多种抑制性突触表达蛋白的抗体，包括抗突触后GABAA 受 体 相 关 蛋 白 、amphiphysin、gephyrin、GlyR抗体等，33%上述抗体均阴性[19]，提示本组患者也可能存在抗GAD抗体之外的其他抗体。

SPS根据病因分为自身免疫性、副肿瘤性和隐源性[11]。SPS常伴发其他自身免疫病如胰岛素依赖性糖尿病等[4]，本组中1例造血干细胞移植者考虑存在自身免疫机制，3例免疫治疗有效。SPS可伴发乳腺癌、小细胞肺癌等多种肿瘤，亦有伴发胸腺瘤的报告[4,20]，本组中2例合并胸腺瘤，胸腺切除术后SPS症状消失，支持副肿瘤性SPS需要针对肿瘤治疗。4例未发现明确自身免疫和肿瘤证据，尚需长期随诊观察。SPS的免疫治疗还包括免疫抑制剂和抗CD20单抗，文献报告尽管联用对症和免疫治疗，多数患者仍严重影响活动能力和生活质量，预后不佳[4]。本研究局限性为小样本回顾性病例分析，需要继续扩大样本量的研究。

[1]LORISH TR,THORSTEINSSON G,HOWARD FM JR.Stiffman syndrome updated[J].Mayo Clin Proc，1989，64(6)：629-636.

[2]BROWM P,MARSDEN CD.The stiff man and stiff man plus syndromes[J].J Neurol，1999，246(8)：648-652.

[3]DALAKAS MC.Stiff person syndrome:advances in pathogenesis and therapeutic interventions[J].Curr Treat Options Neurol，2009，11(2)：102-110.

[4]BAIZABAL-CARVALLO JF,JANKOVIC J.Stiff-person syndrome:insights into a complex autoimmune disorder[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86(8)：840-848.

[5]李澎，尹又，庄建华.僵人综合征的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志，2016，42(9)：569-571.

[6]张瑶，李玲，谢春.僵人综合征8例诊疗分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2016，23(2)：113-116.

[7]方丽波,刘广志,陈海波.僵人综合征3例误诊分析 [J].临床荟萃， 2003，18(21)：1245-1246.

[8]冯兵，李洵桦，龙健中，等.僵人综合征4例分析及文献回顾[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(4)：347-348.

[9]隋汝波，李熙东，杨波.僵人综合征误诊3例分析[J].中国误诊学杂志，2007，7(25)：6062-6063.

[10]李敏，彭福华，朱灿胜，等.僵人综合征2例报告并文献复习[J].中国神经精神疾病杂志，2013，39(5)：312-314.

[11]SARVA H,DEIK A,ULLAH A,et al.Clinical spectrum of stiff person syndrome:a review of recent reports[J].Tremor Other Hyperkinet Mov(N Y)，2016，6：340.

[12]MITSUMOTO H,SCHWARTZMAN MJ,ESTES ML,et al.Sudden death and paroxysmal autonomic dysfunction in stiff-man syndrome[J].J Neurol，1991，238(2)：91-96.

[13]GANGADHARA S,GANGADHARA S,GANDHY C,et al.Rhabdomyolysis and autoimmune variant stiff-person syndrome[J].Clin Pract，2016，6(4)：885.

[14]MCKEON A,ROBINSON MT,MCEVOY KM,et al.Stiff-man syndrome and variants:clinical course,treatments,and outcomes[J].Arch Neurol，2012，69(2)：230-238.

[15]SAIZ A,GRAUS F,VALLDEORIOLA F,et al.Stiff-leg syndrome:a focal form of stiff-man syndrome[J].Ann Neurol，1998，43(3)：400-403.

[16]MURINSON BB.Stiff-Person syndrome [J].The neurologist，2004，10(3)：131-137.

[17]CARVAJAL-GONZALEZ A,LEITE MI,WATERS P,et al.Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes:characteristics,clinical features and outcomes [J].Brain，2014，137(Pt 8)：2178–2192.

[18]MEINCK HM,THOMPSON PD.Stiff man syndrome and related conditions[J].Movement disorders，2002，17(5)：853-866.

[19]MARTINEZ-HERNANDEZ E,ARI?O H,MCKEON A,et al.Clinical and immunologic investigations in patients with stiff-Person spectrum disorder[J].JAMA Neurol，2016，73(6)：714-720.

[20]MURINSON BB,MURINSON JB.Stiff-person syndrome with amphiphysin antibodies:distinctive features of a rare disease[J].Neurol，2008，71(24)：1955–1958.