川崎病中的丙种球蛋白使用时机及对患者肿瘤坏死因子α的影响

宋祥晖 罗志东

【摘要】 目的：探讨川崎病患儿种球蛋白治疗的时机及对肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生的影响。方法：选取2016年12月-2017年12月本院收治的川崎病患儿114例，根据丙种球蛋白使用时机的不同分为对照组和研究组，各57例。对照组在川崎病发病后使用丙种球蛋白，研究组在川崎病早期使用丙种球蛋白。对比两组患儿各项症状改善情况以及治疗前后两组患儿血清IgG1、IgG2、IgG4水平和WBC、NE、PLT、血清炎性细胞因子变化情况。结果：研究组患者退热、手足肿胀消除、住院以及黏膜充血消退时间均显著短于对照组（P<0.05）。治疗前，两组患者血清IgG1、IgG2、IgG4、WBC、NE、PLT、CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组患者血清IgG1、IgG4均较对照组明显升高，IgG2明显降低（P<0.05），WBC、NE、PLT、CRP、TNF-α、IL-6水平均较对照组显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：川崎病患儿早期应用丙种球蛋白进行治疗，有利于改善治疗效果，降低TNF-α水平，临床上应当推广应用。

【关键词】 川崎病； 丙种球蛋白； 使用时机； 肿瘤坏死因子α

【Abstract】 Objective：To discuss the application timing of gamma globulin and its impact in the tumor necrosis factor-α（TNF-α） for children with Kawasaki disease.Method：114 children with Kawasaki disease treated from December 2016 to December 2017 in our hospital were selected，the children were assigned to the control group and study group according to the different application timing of gamma globulin，57 cases in each group.The control group applied the gamma globulin after the attack of the syndrome；the study group applied the gamma globulin at an earlier stage of the syndrome.The symptom improvements，the serum immunoglobulin G1（IgG1），immunoglobulin G2（IgG2） and immunoglobulin G4（IgG4） contents as well as the white blood cell（WBC），neutrophilic granulocyte（NE），platelets（PLT） and serum inflammatory cytokines were compared between the two groups.Result：The disappearance time of fever，hand-foot swelling，hospitalization and mucosal hyperemia in study group were significantly shorter than those in control group（P<0.05）.Before treatment，the levels of serum IgG1，IgG2，IgG4，WBC，NE，PLT，CRP，TNF-α，IL-6 in the two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）；after treatment，the serum IgG1 and IgG4 contents in the study group were higher than those in control group，while the serum IgG2 contents was lower than that in control group（P<0.05）；the levels of WBC，NE，PLT，CRP，TNF-α，IL-6 were significantly lower than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The early application of gamma globulin can improve the therapeutic effect and reduce the TNF-α level，it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 Kawasaki disease； Gamma globulin； Application timing； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Yichun Maternal and Child Health Care Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.004

川崎病又稱皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种较为常见且诱因尚不明确的小儿急性发热性疾病，临床特征主要表现为发热、口唇皲裂、手足硬化、免疫系统功能降低等，现已成为儿童后天性心脏病的重要诱发原因[1]。有研究显示，近些年来患川崎病的婴幼儿数量不断增多，且发病率呈上升趋势[2]。在临床实践中，川崎病的主要治疗方法为发病后的一周内给予患者单剂量静脉丙种球蛋白（2 g/kg），并配合一定剂量的阿司匹林。由于先进医疗技术的发展和医学研究的不断深入，川崎病早期诊断并治疗并非难事，本院探讨川崎病中的丙种球蛋白的不同使用时机，取得满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2017年

12月本院收治的川崎病患儿114例，其中男59例，女55例，年龄3～8岁，平均（5.6±0.2）岁。纳入标准：患儿符合川崎病诊断标准；年龄3～8岁；入院前未静脉注射丙种球蛋白、口服阿司匹林的患儿；经超声心动图检测均未发生冠状动脉损伤的患儿；意识清楚并可以通过语言或者文字表达；术后接受随访，且家属均签署知情同意书。排除标准：合并其他皮肤病；合并疹性疾病；合并血液性疾病；合并先天性心脏病；合并精神病；合并肝肾疾病、内分泌疾病患者；对丙种球蛋白过敏、依从性较差或中途退出不能完成此次研究的患儿。根据丙种球蛋白使用时机的不同分为对照组和研究组，各57例。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患儿均维持酸碱平衡以及水电解质平衡，合并感染患儿需要应用抗感染干预措施，入院之后口服阿司匹林（生产厂家：太平洋药业公司，批准文号：国药准字H51021475）进行辅助治疗，40 mg/（kg·d），2次/d，炎性反应得到控制同时热退2 d之后，根据患儿的病情状况降低用药的剂量，2周之后降至3 mg/（kg·d），在此基础上联合应用丙种球蛋白（生产厂家：博雅生物制药集团股份有限公司，批準文号：国药准字S19993012，规格：2.5 g/瓶）治疗。对照组患儿在川崎病发病后使用丙种球蛋白，研究组患儿在川崎病早期使用丙种球蛋白。两组患儿在不同时机内静脉注射相同剂量的丙种球蛋白，用法：1 g/kg，每天1次或2次（单剂量1 g/kg静脉注射24 h后患儿仍不退热，则再追加1次）[3]；此外给予患儿辅助药物即阿司匹林，50～85 mg/（kg·d），3次/d，患儿退热3～4 d后剂量改为5～10 mg/（kg·d），2次/d，直至患儿血小板含量正常为止[4]。

1.3 观察指标 详细记录患儿症状的改善情况；对比患儿治疗前后血清IgG1、IgG2、IgG4变化情况；对比两组患儿治疗前后白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比值（NE）、血小板计数（PLT）水平的变化情况；对比两组患儿血清炎性细胞因子，包括C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）的变化情况。

检测方法方面，两组患儿均在入院时、治疗后的早晨进行空腹抽取静脉血，测定患者血清IgG1、IgG2、IgG4、WBC、NE、PLT、血清炎性细胞因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平，血清IgG1、IgG4采用由厦门慧嘉生物科技有限公司提供的IgG1酶联免疫试剂盒进行检测，血清IgG2采用由武汉新启迪生物科技有限公司提供的IgG2酶联免疫试剂盒进行检测，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清CRP、TNF-α、IL-6水平，TNF-α、IL-6试剂盒来自武汉博士德生物有限公司，CRP试剂盒来自上海德波生物技术有限公司[5]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较 对照组男30例，女27例，年龄3～7岁，平均（5.2±0.3）岁，体温37.4～39.5 ℃，平均（38.6±0.2）℃；研究组男29例，女28例，年龄3～8岁，平均（5.4±0.2）岁，体温37.6～39.4 ℃，平均（38.5±0.3）℃。两组患儿的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患儿治疗后各项症状改善比较 治疗后，研究组患儿退热时间、手足肿胀消除时间、住院时间、黏膜充血消退时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组患儿治疗前后血清IgG1、IgG2、IgG4水平变化对比 治疗前，两组患儿血清IgG1、IgG2、IgG4水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组患儿血清IgG1、IgG4均较对照组明显升高，IgG2明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组患儿治疗前后WBC、NE、PLT水平变化对比 治疗前，两组患儿WBC、NE、PLT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿WBC、NE、PLT水平均有所下降，且研究组WBC、NE、PLT水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组患儿治疗前后CRP、TNF-α、IL-6水平变化对比 治疗前，两组患儿CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿CRP、TNF-α、IL-6水平均有所下降，且研究组CRP、TNF-α、IL-6水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

在临床实践中，川崎病是一种急性全身性血管炎，高发人群为婴幼儿[6]。由于现有的医疗技术存在一定的局限性，使得川崎病的诱发原因及发病机制尚不明确。但近几年有研究证实，患儿免疫系统的调节功能在川崎病的发病过程中起到重要的推动作用[7]。川崎病患儿在患病急性期会出现较明显的免疫失调，患儿免疫系统活性增强，使其活性T细胞、B细胞、巨噬细胞的数量急剧增加，从而产生大量的免疫球蛋白，因此川崎病的临床特点是免疫系统活性增强免疫系统损伤[8]。多项临床研究表明，川崎病免疫系统异常激活的作用机制主要为：川崎病患儿的T细胞活性增强，使得RNA及血清炎性因子的表达进一步增强，导致Toll的受体活化频率大大增加，从而使共刺激分子的表达失衡[9]。川崎病的常见症状表现为持续性发热、体温异常升高、口唇潮红、手足肿胀等，可诱发心肌炎、心包炎、冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、血栓、血塞、心肌梗死等疾病，其中最常见也是最严重的并发症为冠状动脉扩张和冠状动脉瘤[10]。临床实践中对于川崎病的治疗，应用最多的药物为丙种球蛋白，治疗作用主要有以下几个方面：第一，丙种球蛋白可抑制单核细胞、内皮细胞及巨噬细胞等，有效防止各种血管内皮炎症的发生；第二，丙种球蛋白可对患儿的免疫系统起到一定的调节作用，增强患儿的免疫系统功能，减少血管内皮损伤，进而减少冠状动脉病变的发生；第三，丙种球蛋白可减少血清炎性因子的释放和分泌，中和患儿体内各类抗体，减轻血管炎症，有效缓解患儿的临床症状；第五，丙种球蛋白可降低患者体温，缩短发热时间，消除手足肿胀和黏膜充血等情况[11]。本研究结果显示，治疗后，研究组各项症状改善情况均明显优于对照组（P<0.05），临床症状发热、手足肿胀、黏膜充血等得到明显缓解，且住院时间短，这提示川崎病早期使用丙种球蛋白可有效缓解各种临床症状，缩短住院时间，提高治愈率。

IgG亚型异常是免疫反应异常的常见表现，由于一种IgG亚型水平的升高或降低，引起另外几种IgG亚型水平的降低或升高，当患儿对某种球蛋白耐受或不耐受时会引起其变化[12]。本研究结果显示，治疗后研究组患儿血清IgG1、IgG4较对照组均明显升高，IgG2明显降低（P<0.05），这提示选择在川崎病早期使用丙种球蛋白，有利于激发IgG1、IgG4抗体的产生，减少IgG2抗体的产生。同时该结果显示，治疗后两组患儿WBC、NE、PLT水平均有所下降，且研究组WBC、NE、PLT水平均显著低于对照组（P<0.05），这提示早期使用丙种球蛋白可抑制淋巴细胞和诱导中性粒细胞的凋亡，并对T细胞活性起到较好的抑制作用，中和细菌超抗原与其他病原，降低血管损伤[13]。近些年来川崎病导致冠状动脉病变率大大增加，同时有相关研究显示，川崎病冠状动脉病变与血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6水平有极其密切的联系，其中TNF-α是引发冠状动脉病变的最直接因素[14]。TNF-α的持续释放对血管内皮细胞产生较强的毒性作用，加速诱发血小板活化分子及相关分子的释放，从而促使形成血栓，同时也促进发生炎性反应，对血管内皮细胞产生较大损伤，由此可见TNF-α水平的高低直接决定了冠状动脉是否发生病变[15]。而IL-6作为一种促炎细胞因子，可加速CRP的合成，在这三种血清炎性因子的共同影响下，促使川崎病冠状动脉病变，使患者患动脉粥样硬化、缺血梗死性心脏病等严重疾病[16]。阿司匹林是临床上川崎病治疗的常规药物，有利于促进患儿血小板计数以及红细胞沉降在短时间内恢复到正常水平，不过长期持续用药会导致患儿出现耐药性，从而给治疗效果带来不良影响[17]。丙种球蛋白静脉给药是被动免疫疗法的一种，可以有效减轻患儿临床症状并降低冠状动脉损伤，有效减少用药时间，因为往往联合阿司匹林进行治疗。当前情况下，丙种球蛋白用药时间方面仍然存在异议，有研究认为早期用药有利于控制炎性反应，从而减轻冠状动脉的病变严重程度[18]。本研究结果显示，治疗后两组患儿CRP、TNF-α、IL-6水平均有所下降，且研究组CRP、TNF-α、IL-6水平均显著低于对照组（P<0.05），这提示在不同时间内对川崎病患儿使用丙种球蛋白对三种血清炎性因子水平的干预作用不尽相同，患病早期使用丙种球蛋白可以明显降低血清炎性因子水平，提高自身免疫性抗体[19]，阻止血管内皮细胞的损伤，使婴幼儿患者的临床症状及体征得到相应改善，同时增强内皮细胞的抗凝作用，从而抑制血栓的形成，降低冠状动脉病变的发生率[20]，由此可见早期使用丙种球蛋白，可明显改善川崎病的预后，具有较高的临床实践价值。

综上所述，在川崎病早期介入丙种球蛋白进行治疗，可有效缓解患儿的各项症状，缩短住院时间，减轻患儿监护人的经济压力，血清炎性因子水平显著下降，预防血栓形成，治疗效果及预后好，值得在临床实践中广泛推广应用。

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