滤泡辅助性T细胞的研究进展

丁艳+徐浩+冯春燕+徐瑞容+蔡益鹏+程月新+董剑明

【摘要】 滤泡辅助性T细胞（Tfh）是最近发现的辅助B细胞新的CD4+T细胞亚群。趋化因子受体5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）、诱导性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）等主要功能分子参与了Tfh细胞的分化。Tfh细胞功能调节异常或Tfh细胞相关分子表达异常，可能与某些自身免疫性疾病、免疫缺陷病和恶性肿瘤的发病机制有关。本文就CXCR5和Tfh细胞的发现、Tfh细胞的起源与Tfh细胞功能相关的细胞因子，Tfh效应细胞和记忆细胞的迁移和定位、Tfh细胞异常与疾病等问题进行了综述。

【关键词】 滤泡辅助性T细胞； 趋化因子受体5； 诱导性共刺激分子； 自身免疫性疾病； 免疫缺陷病

【Abstract】 Follicular helper T cells（Tfh）are a recently discovered subset of CD4+T cells that provide help to B cells.The major function molecules of Tfh cells such as C-X-C chemokine receptor type 5 （CXCR5） and inducible co-stimulator（ICOS） are involved in the differentiation of Tfh cells.Dysregulation of Tfh cell function likely contributes to the pathogenesis of immune-related diseases.In this article，the CXCR5 and Tfh cells，Tfh cells and Tfh cell function related to the origin of cytokines，migration and localization of Tfh effector cells and memory cells，Tfh cell abnormalities reviewed and disease problems.

【Key words】 Follicular helper T cells； C-X-C chemokine receptor type 5； Inducible co-stimulator； Autoimmune disorders； Immunologic deficiency disease

First-authors address：Yancheng City No.1 Peoples Hospital，Yancheng 224000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.038

众所周知，B细胞在某些抗原刺激下能够产生抗体，Claman等[1]在20世纪60年代时发现这一过程需要T细胞的辅助。但是长久以来，对于B细胞产生抗体需要T细胞辅助，在T-B细胞辅助过程中是如何出现体液免疫反应及分子机制的了解，人们仍然不能完全明白。直至最近，研究发现了一种CD4+T细胞亚群，命名为滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，Tfh），趋化因子受体5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）分子、诱导性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）、CD40是其特异性的表达，以及产生细胞因子IL-21，转录因子Bcl-6等，该细胞的主要职能是辅助B细胞，所起的重要的作用是在促进B细胞的成熟、增殖和分化、免疫球蛋白产生及类别转换（IgG、IgM、IgE等）等免疫调控过程中发生的[2-3]。Tfh的重要特征表现为CXCR5是其组成性表达，ICOS是其高水平表达[4]。Tfh细胞迁移到淋巴滤泡的分子基础是CXCR5与其配体CXCL13的结合。如转录调控因子BLIMP-1、PD-1、BCL-6等多种因素均可影响Tfh细胞的产生及分化，Tfh细胞的分化也有可能在局部微環境细胞因子的影响下有变化[5]。

在2000年时就已在人类的扁桃体中研究发现了Tfh细胞，因此人扁桃体是Tfh细胞最早发现的部位，但是随着更深入的研究Tfh细胞后，CXCR5+CD4+T细胞在人的外周血中也能够被检测到了，是除了在滤泡中存在Tfh细胞之外的又一重大发现。这些存在于外周血中的Tfh细胞被认为是外周记忆性Tfh细胞，研究发现其虽然数量不及滤泡中多，但功能上基本相似，它们亦是主要是通过分泌IL-21，从而能够辅助B细胞的分化[6-7]。

近几年，在Tfh细胞与一些免疫性疾病发病机制的关系的认知上，人们仍在积极不断的研究探讨中。目前认识范围内，一些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、免疫缺陷病、感染性疾病、肿瘤以及移植排斥等的发病机制，可能与Tfh细胞的功能异常有关[8]。通过这些研究，笔者认识到在机体的免疫活动中Tfh细胞发挥了重要的作用。本综述将对Tfh细胞的起源、特征性的细胞标志、Tfh细胞功能失调所引起的疾病等方面做出阐述。

1 Tfh细胞的起源

目前已知B细胞在抗原刺激下产生抗体的过程需要T细胞的辅助。长久以来人们一直将Th2细胞认作是辅助B细胞的T细胞[9]，有此认识的基础是因为人们发现Th2细胞分泌的细胞因子，如IL-4等是能够诱导B细胞的活化、增殖以及抗体产生和免疫球蛋白的类别转换，但是，进一步的研究发现，在缺乏IL-4情况下，T-B细胞之间的辅助关系仍然是存在的。研究表明T细胞依赖的抗体在缺陷IL-4的小鼠中仍然是能够产生的[10]。建立一个T细胞辅助校正模型，该实验显示辅助B细胞的主要细胞是Tfh细胞，而只有在特定情况下Th1和Th2细胞因子才会起辅助作用，例如在抗寄生虫免疫中细胞因子IL-4促进Ig独特型转换为IgE时，表现出较为重要的作用，而在抗病毒免疫中IFN-γ促进的独特型转换则显示出较为重要的作用[11]。endprint

虽然在1980年时人们就已经知晓了Tfh细胞的功能，但是一直到2009年人们才对Tfh细胞有了进一步的认识，发现了CD4+T细胞的一个新的亚群—Tfh细胞，同时认识了Tfh细胞特有的转录因子。Tfh细胞区别于其他Th细胞的主要不同点表现在能够与B细胞相互作用；而T-B细胞能够相互的基础是由于有Tfh细胞的诱导性协同刺激分子、转录调节因子、趋化因子和细胞因子的表达。

对Tfh细胞的理解在过去的几年中有了长足的进步，但Tfh细胞出现的时期目前仍不是十分清楚。首先，滤泡归巢能力在激活的T细胞中逐渐增强，接着激活后的T细胞就能进入到次级淋巴器官中，然后进一步迁移到T淋巴细胞区域中。赋于激活后的CD4+T细胞滤泡归巢的能力的基础，是其能够短暂上调CXCR5的表达。在T淋巴细胞增殖和分化前这种细胞因子的上调就已经发生了，而且能够共同决定该过程的有共刺激信号如ICOS、OX40、CD28等。CXCR5的表达在激活后的CD4+T细胞上大都只是短暂的，且CXCR5在极化后的Th1和Th2不表达[12]。激活后的CD4+T细胞有多种命运，比如某些分化为Treg、Th17或Th1/Th2、部分CXCR5表达的丧失，或在离开次级淋巴组织后，进入到外周血中，从而记忆T细胞形成。但此时在部分T细胞上仍有CXCR5的表达，这种经过抗原刺激后发育的T细胞称为效应T细胞，该细胞归巢至B细胞滤泡，从而完成其辅助B细胞的使命。必须在IL-21、

ICOS以及CD40L等相关的细胞分子参与下，其辅助功能才能发挥。

但Tfh细胞分化的具体步骤还不清楚，目前认为有三种模型来解释Tfh细胞的来源，其一：Tfh细胞和Th细胞都是来源于Th细胞的前体，两者来源是一样，即多向性模型；其二：Tfh细胞与Th细胞来源于不同的CD4+T细胞，两者来源不一样，Tfh细胞为CD4+T细胞膜上的TCR与具有最强亲和力抗原的细胞分化形成，即前抗原模型；其三：Tfh细胞和其他Th细胞的分化都是在细胞因子的作用下完成的，而且因为它们都是可以产生IL-4，因此认为Tfh与Th2细胞都是来源于一样CD4+T细胞前体，即协调性模型[13]。

2 特征性的细胞标志

2.1 CXCR5 CXC亚族趋化因子受体为CXCR5，T淋巴细胞与B淋巴细胞能够迁移进入淋巴滤泡的关键所在为CXCR5，其在生发中心（germinal center，GC）的形成过程中也是起到了一个决定性的作用。据目前所知，除在成熟B细胞上有CXCR5表达外，在Tfh细胞上亦有CXCR5的持续表达[14]，但在其他激活的T细胞上，CXCR5的表达只表现为一过性。现阶段研究认为，CXCR5在初始CD4+T细胞、CD8+T细胞及完全极化的Th1和Th2细胞均不表达。CXCR5在组织器官中的淋巴结、扁桃体、脾脏、骨髓以及脑等均可表达，外周血细胞中在成熟B细胞及Tfh细胞表面为CXCR5主要分布区域。CXCL13是在B细胞滤泡区滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）产生的，在CXCL13的趋化下表达CXCR5的Tfh细胞和B细胞迁移到B细胞滤泡区。能够有效的辅助B细胞的是表达CXCR5+CD4+Tfh细胞，其在B细胞分化成浆细胞过程中发挥重要作用[15]。CXCR5+CD4+Tfh细胞在B淋巴细胞滤泡中发生了其前体的初始T细胞CD62L和CCR7的表达的丢失或下调[16]。

2.2 ICOS ICOS是一种新的协同刺激分子；在单克隆抗体F44中被Hutloff等[17]分离出。将其归属于CD28家族中的一员，依据于ICOS的结构、T细胞功能及其限制性表达。重要作用的发挥体现在T细胞的介导的免疫应答中[17]。作为一个经典的T细胞共刺激分子，ICOS是通过磷脂酰肌醇3-激酶（P13K）信号的激活，能够使T细胞进一步活化，产生Tfh细胞，以及使Tfh细胞向滤泡区迁移。在GC细胞明区的Tfh细胞上高表达ICOS，在B细胞上表达其配体ICOSL。与CD28的表达不同，在T细胞上ICOS并不是组成性表达的，而是ICOS只有激活后的T细胞上才能表达[17]。表达在Tfh上的ICOS和表达在B细胞上的ICOSL之间存在着一定的相互作用，其对于调节Tfh和B细胞的功能起到一定的作用，其一表现在Tfh的维持，其二表现在协调生发中心和记忆B细胞的形成中所發挥的重要作用[18-19]。有文献报道，人常见变异型免疫缺陷病（common variable immuno deficiency，CVID）和ICOS纯合子缺乏有关。CVID患者中缺少ICOS的，其淋巴结中GC缺乏，大幅度降低了表达IgM的记忆B细胞数量，在缺少免疫球蛋白类别转换的记忆细胞中，该数量减少更加明显，而且CXCR5+CD4+T细胞的数量在这些患者的外周血中也表现为明显的降低[18]。此外，有部分Tfh在GC中会表达CD69、PD-1及OX40，Tfh的重要标志也有可能为这些细胞因子[20-21]。

3 Tfh细胞与临床疾病的关系

尽管对Tfh细胞的认识是近几年才逐渐明确，但是许多研究已经证实了Tfh细胞的功能异常，是与某些自身免疫性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等有密切关系的。

3.1 Tfh细胞与自身免疫性疾病 B细胞必定在T细胞辅助下才能发挥作用，B细胞免疫反应可由T细胞调节。因此，在一些疾病中特异性抗体的产生与T细胞的功能或其诱导的免疫异常有着极其密切的关系。T细胞介导下出现的自身抗体在某些患有自身免疫性疾病的患者体内发生反应。研究建立患有自身免疫性疾病的小鼠模型中绝大多数可以发现，生发中心出现于自身抗体形成时期，过高表达或过低表达ICOS、CD40L、IL-21和SAP等重要Tfh细胞相关分子，此Tfh细胞的异常与自身抗体的产生有密切关系。

研究发现在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者或小鼠狼疮模型中，SLE发生和Tfh细胞功能有关分子，如ICOS、CD40L、IL-21和SAP的表达异常有关[22]。ICOS+CD4+T细胞百分比在SLE患者的脾脏以及外周血中均发现有明显提高[23-24]。在病理状态下Tfh细胞产生的扩增，对B细胞辅助信号出现增强，能够产生病理损伤的自身抗体在过度活化的B细胞中逐渐分泌。对于SLE症状的缓解可通过中和IL-21或抑制ICOS-ICOSL反应得以实现[24]。endprint

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要临床表现为对称的多发性关节滑膜炎，但其发病机制目前仍不是完全清楚的，目前绝大多数观点认为可能与RA发病有关系的是机体出现多种异常免疫细胞之间的相互作用，如产生的异常增多的自身抗体、抗原呈递细胞以及有特异性抗原的淋巴细胞等。近年来在对Tfh细胞的深入研究过程中发现，RA的发病机制可能与Tfh细胞有关。文献[25-26]研究报道，Tfh细胞数量在RA患者的外周血中表达明显增高，而且在研究中发现RA患者自身抗体滴度增高、病情加重，疾病进一步发展等均与Tfh细胞数量呈现出一定的比例关系。IL-21浓度在RA患者的血清中升高，而且RA患者外周血中Tfh细胞的数量增多、抗CCP抗体的滴度增高及疾病处于发作期等均与患者血清IL-21浓度呈正相关[26]，据此分析认为在RA病理反应过程中IL-21可能起到一定作用，Tfh细胞分泌的细胞因子有可能起到了关键的作用。而且，文献[27]研究报道，通过对RA患者外周血中PD-1浓度与类风湿因子、抗CCP抗体、IL-21等浓度的测定支持Tfh细胞在RA疾病中扮演重要角色，研究表明RA疾病发作、类风湿因子滴度增高、抗CCP抗体滴度增高及IL-21浓度增高与RA患者外周血中PD-1浓度增高呈现一定正相关。

定位于淋巴组织中的B细胞滤泡中的正常Tfh细胞持续表达CXCR5。但是，在某些自身免疫反应发生时，在非淋巴组织中能够测到Tfh细胞，Tfh细胞迁移至病变部位，可能有关的是在病变部位产生的CXCL13。大量的IL-21是由迁移到非淋巴组织中的Tfh细胞产生的，其有可能参与了自身免疫性疾病的发展。CCL19、CCL21与CXCL13是一些细胞在淋巴毒素（LT）和TNF-α的诱导下产生的，产生的这些细胞因子可能是在淋巴组织形成中LT和TNF-α发挥重要作用的基础[28]。

总而言之，产生自身免疫性抗体可能与T细胞的异常免疫反应存在紧密的关系，自身免疫性疾病自身抗体的产生，是由Tfh细胞异常表达，产生异常的辅助信号使B细胞产生自身抗体。在慢性炎症反应过程中Tfh细胞起到了重要作用，是Tfh细胞辅助B细胞功能之外的又一突出贡献之处。Tfh细胞与Th17细胞区别点在于：其一，B细胞淋巴滤泡是Tfh细胞定位场所；其二，CXCR5的表达是Tfh细胞的标记。而Th17与以上两点明显有区别。非淋巴组织是Th17的定位场所。但在异常的免疫反应发生时，比如在自身免疫性疾病患者机体内，可见到Tfh细胞在非淋巴组织中出现，是由于CXCL13表达在这些非淋巴组织中。在IL-21的刺激下，可检测到在Th17和Tfh细胞上均可见ICOS的表达呈现出高水平状态。由此可见，由于Tfh细胞的异常表达，IL-21在非淋巴组织中呈现出异常的大量表达，进而进一步发生了一系列的异常免疫反应，由此可见自身免疫性炎症反应在慢性T细胞辅助下发生[29]。据此推测在其过程中可能也有Th17细胞的参与。

3.2 Tfh细胞与免疫缺陷性疾病 大量的研究发现在Tfh细胞的缺失和免疫缺陷病之间有关联[30-31]。阻碍各种抗体及抗原特异性记忆性B细胞的生成、缺失生发中心和体液免疫的严重损害，以上情况出现在某些免疫缺陷病的临床。CXCR5+CD4+Tfh细胞数量在常见的可变型免疫缺陷病（CVID）患者的外周血中出现明显的降低，因此CVID产生的重要原因认为是Tfh细胞缺失与B细胞应答缺失，此现象被Bossaller等[30]发现。而且Tfh细胞缺失以及功能障碍在缺陷SAP小鼠、缺陷ICOS小鼠、超IgM综合征患者以及X-连锁淋巴组织增生性疾病患者中，也都能够被发现。这些研究能够初步提示，机体当中不能正常形成生发中心，阻碍B细胞的分化与功能的表达，免疫缺陷从而发生，以上情况在Tfh细胞的缺失时出现。

3.3 Tfh细胞与淋巴瘤 有文献报道了恶性淋巴瘤，尤其是外周T淋巴瘤（PTCL）与Tfh细胞与之间存在一定的关系[32-33]。研究发现，在Tfh和恶性血管免疫母细胞性T淋巴瘤（angio immunoblastic T lymphoma，AITL）之間存在许多的相同点，如CXCR5、CD4、CD40L、PD-1和Bcl-6在两者均有表达，且两者均产生CXCL13。但CD10为AITL特有的标记[34]，该标记是区分正常和恶性Tfh的。大量CXCL13在恶性的CD4+Tfh中产生，以及IL-21持续产生，从而在淋巴滤泡中能够聚集大量的B细胞，进而过度活化B细胞，过多的免疫球蛋白在此情况下就出现了，因此产生了AITL的高丙球蛋白血症[35]。新近的研究提示，Tfh的标记在原发性皮肤CD4+小/中型多形性T细胞淋巴瘤（CSTLC）能够表达，如CXCL13、PD-1和Bcl-6等，并且局部的环绕在皮肤B淋巴母细胞周围[36]。

4 展望

研究滤泡性辅助性T细胞的时间尽管不长，但目前Tfh细胞在机体正常免疫过程中所起的重要作用已有越来越多的证据支持，表现在形成生发中心的、形成记忆性B细胞和浆细胞等方面。发现的CD4+效应性T细胞的一个新亚群是Tfh细胞，是存在于B淋巴滤泡中的，其表型为CXCR5及ICOS，研究表明在发生的许多免疫性疾病中能够发现功能失调的Tfh细胞。但是，对于Tfh细胞的形成及功能，仍需进一步探讨。比如Tfh细胞的生命周期，有研究表明，在完成了生发中心应答过程之后，Tfh细胞是可以到达记忆期的，而此时，Tfh细胞的信号基因CXCR5B、PD-1与cl-6的表达会大幅度的减少；为了向抗原特异性B细胞提供出更高效率的辅助作用，Tfh细胞的信号基因会在再次接受抗原刺激的情况之后，得以迅速上调[37]。除此之外，目前已经证实了在记忆性B细胞与浆细胞的形成过程中，Tfh起到了非常关键的作用，但是现阶段，人们仍然不清楚，在记忆性B细胞与浆细胞之间的动态平衡，Tfh细胞是否存在调节作用，又是如何让其发挥作用的，这些需人们进一步探讨。现阶段笔者研究认为对于Tfh细胞的认识，是一个全面理解免疫应答的一个关键突破口，也是探求诊治自身免疫病方法的一个关键所在。endprint

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（收稿日期：2017-10-25） （本文編辑：张爽）endprint