鹿瓜多肽致Kounis综合征一例

王心慧，王明媚，卫晋菲，李莎，许玉莲

鹿瓜多肽主要成分为梅花鹿骨骼及甜瓜子提取物，因其不良反应少见，目前广泛用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症等的治疗。笔者在临床实践中发现1例患者使用鹿瓜多肽静脉滴注后出现过敏性心肌缺血综合征（Kounis综合征），经抗过敏及急性心肌缺血处理后痊愈出院，现报告如下。

1 病例报告

患者 男，47岁，因多关节肿痛16年余、左膝肿痛2个月余，于2016年8月22日收入我院风湿科。患者16年前饮酒后出现双侧第一跖趾关节发红、肿胀、疼痛，伴有皮温升高，夜间疼痛明显，可自行缓解，未诊治。后渐出现双踝、双膝关节游走性疼痛，性质同前，可自行缓解，未诊治。2个月前患者食肉汤后出现左膝关节肿痛，皮温升高，活动受限，就诊于外院，多次行左膝关节穿刺术，穿刺液为淡黄色液体伴絮状物，并注射曲安奈德2次，关节穿刺后积液减少，自诉吹空调后积液再次增多，现为进一步诊治收入我院。既往高血压16年余，最高150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用厄贝沙坦0.15 g，1次/d，血压控制于130～140/80～90 mmHg。自诉1个月前食用杨梅致口唇红肿，现已好转；1周前体检发现人乳头瘤病毒（HPV）16阳性，服用伐昔洛韦缓释片0.6 g，1次/d治疗。否认冠心病、糖尿病病史，否认药物过敏史。吸烟30年余，1盒/d。饮酒16年余，已戒6年余。

入院查体：体温36.8℃，脉搏97次/min，呼吸17次/min，血压140/97 mmHg。神志清，精神好，心律齐，心音正常，心脏瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；腹软，无压痛、反跳痛。左膝关节周围肿胀，皮温升高，伴压痛，浮髌试验阳性，其他关节无压痛。入院后完善各项检查。尿酸（810 μmol/L）、超敏C反应蛋白（hs-CRP，62.8 mg/L）、IgE（238 IU/mL）、红细胞沉降率（ESR，39 mm/1 h）和降钙素原（PCT，0.055 μg/L）均升高；血常规、二便常规、术前检查未见明显异常。心电图、腹部超声正常。泌尿系超声示双肾尿酸盐结晶，关节超声提示左膝关节积液伴滑膜增生，关节腔穿刺液涂片未见细菌，无感染征象，且外院以痛风性关节炎治疗效果不明显，结合患者肥胖，诊断为急性痛风性关节炎合并骨性关节炎、痛风性肾病；高血压2级（极高危）。

诊断明确后，给予患者口服厄贝沙坦片0.15 g/次，1次/d，盐酸伐昔洛韦缓释片0.6 g/次，1次/d，非布司他片20 mg/次，1次/d。给予注射用鹿瓜多肽24 mg，氯化钠注射液250 mL，1次/d，静脉滴注辅助治疗。输注1 min后患者胸闷、憋气，口唇紫绀，立即停药，同时予吸氧、心电监护、地塞米松5 mg入壶，症状无改善，并出现面色苍白、四肢脉搏减弱、血压测不出，过程意识清晰，指尖血氧饱和度波动于0.97～0.98。予葡萄糖氯化钠注射液500 mL补液、多巴胺20 mg静脉注射升压治疗。停鹿瓜多肽25 min后患者意识清，四肢发冷，血压仍测不出，再次予地塞米松5 mg静脉注射，心电监护示心率降至50～60次/min，予肾上腺素1 mg入壶，停药27 min后心电监护示心律不齐，阵发性室速，予利多卡因0.1 g静脉注射。停药约1 h后患者意识清，血压59/38 mmHg，指尖血氧饱和度0.98。心电图示心率130～140次/min，Ⅱ、Ⅲ、avF导联ST-T抬高，观察一段时间后上述导联ST-T段回落。急查心肌梗死三项：超敏肌钙蛋白I（hs-TnI，0.792 μg/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，12.1 μg/L）升高，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP，541 ng/L）升高，床旁超声心动图未见明显异常，考虑为过敏性心肌缺血综合征（Kounis综合征）。继续予升压、补液等对症支持治疗，停鹿瓜多肽约2 h后，患者意识清，多巴胺7 mL/h滴速持续静脉泵入，心电监护示心率波动于90～100次/min，血压波动于98～118/60～80 mmHg，指尖血氧饱和度为0.97～0.98。

过敏反应发生第2天患者自诉胸闷、憋气明显缓解。查体：神志清楚，精神可，听诊双肺呼吸音减低，双下肺无明显干湿性啰音。心率65次/min，律齐，未闻及瓣膜杂音。复查心梗三项：hs-TnI（1 μg/L）、CK-MB（11.2 μg/L）升高，NT-proBNP（306 ng/L）升高。根据急性冠状动脉综合征指南，给予低分子肝素钠0.4 mL皮下注射，1次/d，口服阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/d，瑞舒伐他汀钙片10 mg，1次/d，尼可地尔片5 mg，3次/d。心电图ST段较前下降。患者入院第9天复查心肌酶谱无异常，遂出院。出院2个月后门诊随访心功能无异常。

2 讨论

2.1 鹿瓜多肽可诱发休克及Kounis综合征 鹿瓜多肽提取自鹿科动物梅花鹿（Cervus Nippon-Temmick）的骨骼和葫芦科植物甜瓜（Cucumis melo L）的干燥成熟种子，其成分复杂，包括骨诱导多肽类生物因子、有机钙、磷离子、多种游离氨基酸等，其中多肽具有较强抗原性，进入人体后容易诱发过敏反应［1］。此外，提取物中的鞣质及生物碱类可加剧肽类物质的聚合［2］，加剧过敏反应发生。鹿瓜多肽制备过程中辅料为右旋糖酐40，低分子右旋糖酐也有导致过敏性休克的可能［3］。检索万方及中国知网数据库，截至2016年共59例鹿瓜多肽过敏样反应病例报道，表现多样，可有瘙痒、皮疹、面部潮红等，其中过敏性休克患者11例［4］。

患者入院后，根据实验室检查结合症状、体征及既往病史，急性痛风性关节炎合并骨关节炎诊断明确，患者口服药已服用较长时间，当日鹿瓜多肽为唯一输注用药，用药后立即出现休克反应，且为鹿瓜多肽已知不良反应，患者入院病情不足以支持休克发生，停药并给予及时对症处理后症状好转，可确定为鹿瓜多肽诱发的过敏性休克；除过敏性休克表现外，患者既往无冠心病病史，有急性心肌缺血症状（胸闷、呼吸困难、意识不清）及体征（四肢脉搏减弱、血压测不出、心律失常），辅助检查心电图表现为ST段抬高、阵发性室速；hs-TnI及CK-MB均有不同程度升高，Kounis综合征诊断成立。

另外，IgE是人血清中含量最少的免疫球蛋白，正常参考值为10～100 U/mL，为Ⅰ型过敏反应的介导因素，过敏患者体内IgE含量显著高于正常人。该患者既往有杨梅过敏史，入院时IgE 238 U/mL，提示患者仍处于高敏状态，也可能是导致此次过敏反应的原因之一。

2.2 Kounis综合征的表现与诊断Kounis综合征是指由严重过敏反应诱发的心绞痛、急性心肌梗死（AMI）或急性冠状动脉综合征（ACS）［5］，可以发生于多地区、多人种和各年龄段（2～90岁）［6-7］，其临床症状较常见的有突然发生的胸部疼痛、胸部不适、吞咽困难、呼吸困难、心悸、晕厥、感觉异常等，查体可有低血压、皮疹、血管性水肿、心律失常、肺部哮鸣音、啰音，严重者可有休克、心跳呼吸骤停等［8］。辅助检查心电图可表现为房颤、ST段抬高或压低、T波倒置或平坦、QT间期延长、窦性心动过速或过缓等［9］。超声心动常出现节段性室壁运动异常，若无并发症者常在几天至几周内逐渐恢复正常。实验室检查：血常规中嗜酸性粒细胞、血清心肌酶谱、肌钙蛋白、C反应蛋白、IgE、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、白细胞介素-6（IL-6）等均可增高；高级实验室尚可检测到血清组织胺、糜蛋白酶、类胰蛋白酶、花生四烯酸代谢产物（白三烯、凝血氧烷、前列腺素类）等增高［10-11］。

Kounis综合征分为3种类型［9-10，12］：Ⅰ类为冠状动脉正常型，即在无冠状动脉疾病高危因素或冠状动脉结构正常患者中发生冠状动脉痉挛，导致不稳定型心绞痛或AMI；Ⅱ类为冠状动脉粥样硬化型，在已有冠状动脉粥样硬化的患者中因过敏反应导致斑块破裂、糜烂，从而诱发AMI；Ⅲ类为冠状动脉内支架血栓型，即过敏反应导致支架内血栓形成。

Kounis综合征发生率较低，在临床工作中，如患者同时出现以下情况时应拟诊为Kounis综合征：（1）具有Kounis综合征的相关病因和诱因。包括患者自身因素（支气管哮喘、特发性过敏反应、肥大细胞增多症、荨麻疹、血管性水肿等）、诱发过敏的环境因素（进食贝壳类、接触昆虫、蛇毒等中毒、乳胶接触）和药物因素（如抗感染药物中的青霉素类、头孢菌素类、心血管药物、造影剂、抗肿瘤药物、麻醉及肌松药物等）［13］。（2）同时出现急性心肌缺血和急性过敏性反应的症状、体征，并出现相应辅助检查（实验室、冠状动脉造影等）结果异常。（3）急性心肌缺血排除单纯由冠状动脉粥样硬化或其他病因（如系统性红斑狼疮、易栓症、红细胞增多症等）引起。

2.3 Kounis综合征的治疗Kounis综合征的治疗主要包括两方面，即同时进行急性心肌缺血及急性过敏性反应治疗。急性心肌缺血酌情按照ACS相关指南进行救治，合理使用阿司匹林、硝酸酯类、β受体阻滞剂、肝素、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、阿片受体激动剂，必要时需植入冠状动脉支架，同时需密切注意这些常用药物是否会诱发新的过敏反应，从而导致已发生的急性过敏反应恶化［9-10，14］。针对急性过敏性反应，按过敏性急症治疗的相关指南进行救治［15］，及时脱离过敏原、补充血容量、维持血流动力学稳定，如需使用H受体拮抗剂、肾上腺皮质激素及肾上腺素等药物时，注意是否加重心肌缺血。

鹿瓜多肽说明书中提及不良反应较少，在临床使用中，如患者突然出现急性心肌缺血表现，要考虑Kounis综合征可能，及时完善辅助检查，明确诊断后积极处理。