以精神异常起病、反复发作的抗NMDA受体脑炎1例报告①

王 英 陈松杰 徐 杰 赵 永 谭 军

(新郑市人民医院，新郑451100)

抗N-甲基-D-天门冬氨酸(anti-N-methyl-D-aspartate receptor enceph-alitis,Anti-NMDAR encep-halitis)受体脑炎是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，是由抗NMDA受体抗体介导，属于边缘叶脑炎的一种，呈急性或亚急性起病，主要累及海马、杏仁核、岛叶等边缘结构，临床表现以精神行为异常、自主神经功能障碍、癫痫发作为特点。2007年该病由Dalmau[1]首次报道，从此引起了国内外学者们的广泛关注。目前国外报道较多，但是国内相关报道甚少，而且此病极其容易漏诊和误诊，预后较差。现将我们收治的1例反复发作的抗NMDA 受体脑炎报告如下，从而提高对此病的认识。

1 病例摘要

患者女，41岁，因“间断发热1月余，间断意识障碍20余天”于2016年12月3日收住入院。患者1月前无明显诱因出现间断发热，最高达38.6℃，之后出现凭空闻声及间断胡言乱语，到省精神病医院就诊，诊断为“精神分裂症”，给予利培酮片治疗后症状无明显好转，治疗过程中出现左侧肢体及左侧口角抽搐，给予卡马西平片、拉莫三嗪片应用后症状好转，但患者发热症状无明显改善，按“病毒性脑炎”给药后发热症状无缓解，以夜间发热为主。自发病以来开始间断意识障碍进行性加重，发病时无明显头痛，无恶心、呕吐，为进一步治疗，来诊，以“意识障碍原因待查”收住我科。自发病以来，精神差经审查，饮食量少、睡眠多，大小便基本正常，体重无明显变化。既往体健，否认家族性遗传疾病及传染性疾病史。入院后查体：意识模糊，推入病房，查体欠合作，余未见异常。神经系统专科检查：意识模糊，言语不清晰、不流利，高级智能活动检查不合作。第1、7、8对颅神经检查欠合作，其他颅神经检查未见异常。四肢肌力3级，左上肢及右下肢肌张力高，指鼻试验、跟膝胫试验、快速轮替试验、Romberg征欠合作，嘴部不自主运动。感觉系统欠合作，左侧肱二头肌反射亢进，右侧膝反射亢进，颈强，有抵抗，Brudzinski征阳性,Kernig征阳性。入院后辅助检查：血常规：嗜酸性粒细胞 0[正常值(0.02～0.52)×109/L],嗜酸性粒细胞比率0(正常值0.4%～8.0%)，血小板383.00×109/L[正常值(125～350)×109/L]。甲状腺功能：促甲状腺激素5.191 μU/ml[正常值(0.3～4.5)μU/ml]。血生化未见异常。脑脊液及血液显示：抗NMDA受体抗体阳性脑脊液常规及生化、免疫五项、抗核抗体谱、血细菌培养无异常。头颅MRI未见异常。目前诊断：抗NMDA受体脑炎，入院给予抗病毒、抗癫痫、抗炎和激素等药物治疗，治疗26 d后患者神志清、精神好，神经系统检查无阳性体征，复查相关异常指标均恢复正常，嘱院外继续口服药物治疗等相关事项后给予办理出院。

第二次住院：患者出院不到半年时间，于2017年3月23日以“记忆力下降、饮食差、睡眠差、精神异常10余天”为主诉入院，患者10余天前无明显诱因出现记忆力下降，不能回忆刚发生的事情，饮食、睡眠差，伴精神异常，时而情绪低落，对周围事物漠不关心，时而兴奋，言语增多，情绪激动，无明显头晕、头痛等，在家休息后上述症状不缓解，遂来我科就诊，神经系统查体：伸舌稍偏右，右侧腱反射较对侧活跃，右侧巴氏征可疑阳性，其他颅神经检查、双侧肢体肌力、肌张力检查未见异常，左侧肢体的浅反射、深反射及病理反射无异常，脑膜刺激征阴性。入院查血脂、肝肾功未见异常，生殖系统彩超未见异常，头颅MRI：点状脑白质脱髓鞘，脑脊液显示：抗NMDA受体抗体阳性，入院诊断为：抗NMDA受体脑炎，入院给予激素、抗病毒、抗癫痫等药物应用，患者症状好转，要求出院，嘱院外继续口服药物治疗。

第三次住院:患者于2017年6月19日以“记忆力下降5 d，精神异常3 d”为主诉入院，患者5 d前无明显诱因出现记忆力下降，不能回忆刚刚发生的事，远期记忆无障碍，未在意及治疗。3 d前出现精神异常，时而情绪低落，对周围事物漠不关心，时而兴奋，时而言语增多，情绪激动在家休息后症状无缓解，未治疗。今为进一步诊治，来我院，门诊以“自身免疫性脑炎”收住我科。自发病以来，患者一般情况尚可。既往病史明确，“抗NMDA受体脑炎”诊断明确，此次入院给予激素、抗精神病药物喹硫平以及改善记忆力药物治疗，但患者精神异常症状仍间断发作，查体不配合，患者及家属强烈要求转至某精神病院进行治疗，患者出院后未再进行随访。

2 临床分析

抗NMDA受体脑炎是一种边缘性脑炎，与NMDA受体的亚单位NR1相关。NMDA受体是哺乳动物中一种兴奋性亲离子型谷氨酸受体，它的活化需要通过两种途径来完成，即谷氨酸和NR2亚基的结合，以及甘氨酸和NR1亚基的结合，继而会使细胞膜上的离子通道开放，产生兴奋性信号来发挥作用[2]。它不仅参与突触可塑性形成以及信号传导，而且对于神经元调节方面具有很重要的作用。NMDA受体是由3种不同的亚基所构成的异聚体，分别为NR1亚型、NR2亚型以及NR3亚基，其中NR1与记忆学习关系密切，NR3A主要分布于海马、皮质、丘脑等，NR3B是位于人体脑干以及脊髓用于调节躯体活动的神经细胞[3]。NMDA受体的过度激活会导致癫痫等兴奋性症状，反之NMDA受体过度抑制则会出现精神分裂症样的表现[4]。目前，抗NMDA受体脑炎尚无推荐的治疗标准，现在比较推崇的一线治疗为免疫治疗[5，6]，首选丙种球蛋白，其次为大剂量的激素冲击治疗，二线治疗主要应用免疫抑制剂，如环磷酰胺等。合并肿瘤者应该切除。如果治疗效果不好，可以考虑应用血浆置换[7，8]。国外学者通过对复发的患者进行随访时发现，复发的高危因素包括以下两个方面：①没有接受免疫治疗；②在治疗过程中及以后发现了肿瘤。针对复发的患者，应用二线治疗效果更好，合并肿瘤的患者应该及时切除肿瘤病灶[9]。

本例为41岁的中年女患者，以意识障碍合并有精神失常为诱发因素，表现为精神行为异常，记忆力差， 颜面部及躯体不自主运动以及癫痫样发作。该患者所有的临床症状及体征均符合抗NMDA受体阳性脑炎的特点，其脑脊液及血液显示：抗NMDA受体抗体阳性可进一步确诊为本病。在患病初期，给予抗病毒、抗癫痫、抗炎治疗，病情持续进展，缓解不明显，待疾病确诊后，给予大剂量激素冲击治疗后，患者病情得到明显改善后出院，但间隔不久，患者连续两次复发，均以精神行为异常、癫痫发作以及运动障碍为主要临床表现，同时本例患者为肿瘤阴性的中青年女性，给予一线免疫治疗后患者症状改善不明显，间断出现精神异常和癫痫发作的症状，我们并未进一步对患者进行进一步的二线免疫治疗如单妥昔抗体，以及进一步的随访，导致患者反复发作。研究团队发现6例复发的患者有31%会出现多个典型的抗NMDA受体阳性脑炎的症状，但是大部分患者仅仅表现出单一的临床症状，研究证实对于那些容易复发的患者或者经过一线免疫治疗失败的患者，建议采用二线免疫治疗，效果较好[10]。同时国外研究团队证实了抗NMDA受体脑炎复发的原因常见于肿瘤阴性、不接受规范化治疗以及冲击治疗的减量期[11]。本例患者为中年女性，无业人员，反复发作的原因有以下几个方面：①患者对该病的认识不足，没有引起足够的重视；②该患者出院回家后没有进行规范化的用药，依从性差；③该患者处于女性更年期据患者家属描述，患者容易急躁、易怒，一点小事就会哭的伤心欲绝，患者家属缺乏有效沟通，没有进行及时的心理疏导。情绪激动、易怒也是此类疾病容易复发的诱发因素。

总之，抗NMDA受体脑炎是一种相对多见的免疫介导的脑炎，其发病机制不明，可能与免疫、肿瘤、感染等有关。因此针对临床上突然出现的精神行为异常、癫痫发作、运动障碍、意识障碍等一系列临床特征的患者，应高度警惕抗NMDA受体脑炎的可能，尽早行血清和脑脊液抗NMDA受体抗体的检测，同时行全身肿瘤排查，对于抗体阳性病明确诊断的患者，及时给予大剂量冲击免疫球蛋白和激素联合免疫治疗，可以获得较好的治疗效果；近年相关研究表明，综合治疗可以使患者的生存期和治疗并发症明显改善[12]。对于2周内就出现意识障碍及治疗效果不明显的患者，可进行长程疗法。对于发病时没有发现肿瘤的患者要叮嘱患者进行定期复查，以便尽早发现肿瘤，一旦发现体内肿瘤可进行手术切除，能够明显改善预后。对于复发、一线免疫治疗效果不明显并且查肿瘤为阴性的患者，应该尽早给予二线免疫治疗尤为重要。因此我们临床医师应该详细学习此类疾病的诊断原则、治疗指南，做到早发现、早诊断、早治疗。