肠脑轴与帕金森病发病机制研究进展

何屹，余刚，郑鹏，王昊天

本研究要点：

近年来，肠道是人类“第二大脑”这一观点逐渐得到越来越多学者的认同，关于微生物-肠-脑轴与神经系统疾病的研究也越来越多。综合国内外有关微生物-肠-脑轴及帕金森病的研究现状，本文得出肠道微生物菌群会影响肠神经系统发育，通过脑和肠道功能整合的双向信息交流，可能与帕金森病发病有一定关系，并导致帕金森病进展等。因此，了解帕金森病发病机制与微生物-肠-脑轴之间的关系可能会为帕金森病治疗方案提供新的方向。

帕金森病（PD）是一种最常见的神经系统退行性疾病，其发病机制尚不完全明确，目前多数学者认为PD是由神经递质（包括多巴胺）、环境因素及遗传因素共同作用所致［1］。疾病的复杂性给PD早期诊断带来极大挑战，PD诊断的金标准是死后尸解病理证实脑黑质致密部（SNpc）神经元退行性改变和路易小体（内含异常α突触核蛋白聚集）形成。疾病早期PD患者SNpc即存在显著的多巴胺能神经元凋亡，导致多巴胺缺乏进而出现PD症状，其中包括运动症状及非运动症状。多巴胺受体激动剂、左旋多巴等药物可用于治疗PD，但治疗效果有限，时间越长，药物的不良反应越明显，疗效也越弱。近年来，随着人口老龄化趋势日益加深，PD患病率逐年增加，因此迫切需要探究更安全有效的治疗手段。

许多PD患者胃肠道症状常早于典型的运动症状数年甚至数十年，例如便秘等，提示肠道微生物菌群可能与PD之间存在某种联系。有学者回顾性分析了曾接受胃迷走神经干切断术治疗的患者，结果发现接受手术治疗20年后患者患PD的风险较未接受该手术的对照人群大幅度降低，因此认为PD的发生可能起源于胃肠道，并通过迷走神经传播至大脑［2］。

近年来，随着科学研究的深入，学者们发现肠道菌群失调可能与自闭症、多发性硬化、PD、焦虑症和抑郁症等一系列神经精神疾病有关［3］，故本文特就目前微生物-肠-脑轴与PD的相关研究进展做一综述。

本文文献检索策略：

以“Microbiota-gut-brain axis, Parkinson's disease”为关键词检索PubMed数据库中2004—2017年相关文献。纳入标准：帕金森病发病机制与肠脑轴相关的病例对照研究。排除标准：重复报道、质量较差的文献。

1 微生物-肠-脑轴

微生物-肠-脑轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统，并涉及神经通路、免疫和内分泌机制［4］。有研究显示，神经肽Y、胆囊收缩素、瘦素、多巴胺、r-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺以及谷氨酸等物质也参与胃肠道与大脑的双向信息传导［5］。在生理条件下，该轴负责调节消化过程（即运动与分泌）、免疫功能以及对内脏刺激的感知和情绪反应［6］。除了神经内分泌系统和神经免疫系统之外，该轴还包括了中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）的交感神经和副交感神经分支和肠神经系统（ENS）。从肠道到CNS的传入纤维（如大脑、扣带回、小脑扁桃体和扁桃体皮质）以及肠道平滑肌的效应纤维是沿着微生物-肠-脑轴进行双向信息交流的主要途径［7］。微生物-肠-脑轴的失调涉及多种疾病，包括焦虑症、抑郁症、肝脏疾病、肠道炎症、胃肠运动障碍和慢性腹痛综合征等多种疾病［4］。现在普遍认为在肠脑轴双向信息交流中，微生物菌群的参与十分活跃且具有一定影响［8］。综上，这个复杂的网络现在被认为可影响胃肠道和大脑的功能。

2 肠道微生物菌群与健康的关系

最初的研究认为肠道微生物菌群主要是共生菌，共生菌可控制病原菌数量［5］。而现在发现这些菌群还有助于消化，对产生必需的代谢物质以及免疫系统发育起重要作用［9］。肠道微生物菌群还在调节免疫系统和神经系统发育中起关键作用，并且是维生素K的主要来源以及维生素B复合物的部分来源［5］。有研究显示，无菌大鼠较正常对照组大鼠需要摄取更多的维生素K、维生素B12和维生素B6［10］。喂食无菌食物的无菌啮齿动物表现出基础代谢的减少、肝脏和血液中胆固醇的增加以及ENS结构、功能的差异［5］。此外，无菌小鼠T细胞和B细胞的缺陷与原始免疫细胞没有暴露在正常肠道微生物菌群产物的环境中有关［11］。肠道微生物菌群失调可直接引起许多疾病，如肠道疾病（如结直肠癌和炎性肠病等）、代谢性疾病（如糖尿病、代谢综合征等）［9］。CNS通过交感神经和副交感神经与肠道进行信息交流，有研究表明肠道微生物菌群失调可能与神经系统疾病（如PD、阿尔茨海默病、多发性硬化等）发病有关［3］。

3 肠道微生物菌群对ENS生长、发育的作用

人类出生后胃肠道立刻被复杂的微生物菌群定植（1 000余种，且数量＞100万亿），而这些胃肠道微生物菌群影响宿主生理的多个方面，包括代谢、免疫反应、行为和昼夜节律等［4］。有研究发现，与正常对照相比，无菌小鼠肠神经元数目明显减少，且发生肠道蠕动障碍，推测肠道微生物菌群可能对ENS生长、发育有一定作用［11］。无菌小鼠表现出内在原始传入神经元（IPANs）（肠脑神经通路的一部分）兴奋性减弱［12-13］、肠道胶质细胞（EGCs）在肠黏膜的生长、发育中存在缺陷等［14］，而这些现象表明微生物菌群对于肠神经发育和沿肠脑轴的信号传导是必需的。有研究显示，无菌小鼠肌间神经元的减少发生在其出生后第3天［15］，因出生后3 d内肠道微生物菌群的数量和多样性尚未建立［16］，这一现象提示除了与产后小鼠早期肠道微生物菌群发生变化有关以外，其母体的肠道微生物菌群也可能在妊娠期间通过子宫胎盘循环对ENS生长、发育发挥作用，这与微生物菌群可能产前就已经在肠道定植这一观点相符［17］。研究显示，母体微生物菌群衍生因子和相关抗体通过哺乳的方式传递给后代,有助于维持后代免疫细胞和神经元稳态［18-19］。以上研究表明，在发育的关键时期，宿主微生物之间动态的相互作用可增加神经发育障碍的风险，并对神经元功能具有长期影响。

4 PD与微生物-肠-脑轴

BRAAK等［20］曾对早期PD患者进行尸检发现，患者ENS中存在由α突触核蛋白形成的路易小体，意味着ENS可能是α突触核蛋白聚集的起始位点，α突触核蛋白随后可能通过迷走神经纤维播散到大脑。有研究显示，将α突触核蛋白注入大鼠肠壁内，α突触核蛋白可能以5～10 mm/d的速度通过迷走神经纤维传递到迷走神经背核中［21］。鉴于PD患者一般仅在出现运动症状后才去就诊，并且直到已经发生多巴胺能神经元显著减少才接受治疗，肠道内α突触核蛋白异常聚集可作为早期诊断PD的有用的潜在生物标志物。

PD患者脑内炎性细胞因子高表达及炎性反应被认为可能促使疾病进展。研究发现，PD患者肠道中存在促炎性细胞因子基因和胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、SOX10、S1000异常升高及GFAP磷酸化减少，表明肠道炎症和胶质细胞调节异常与PD发生可能有关［22-23］。VILLARAN等［24］报道了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎可加重脂多糖诱导的神经炎性反应（如神经变性），表现为脑组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）的mRNA转录增加。这种肠道慢性炎症可能使血-脑脊液屏障通透性增加、免疫细胞活化和浸润，最终导致CNS出现异常的炎性反应，导致神经元凋亡。

本研究不足：

目前有关于微生物-肠-脑轴与帕金森病的研究尚具有局限，仍需更多针对微生物菌群、宿主免疫系统、肠神经系统及中枢神经系统之间相互作用的分子机制的研究，有助于临床更深一步地理解相关机制及未来针对帕金森病制定新的治疗策略。

5 肠道微生物菌群促进了PD的临床症状及神经炎症过程

一项发表在Cell杂志上的研究首次从生物学机制层面揭示了肠道微生物和PD的联系［25］。既往研究已证实，PD患者的肠道微生物会发生改变，而且人体中约50%的多巴胺由肠道产生［26］。有学者发现，肠道微生物菌群正常的小鼠脑内逐渐出现α突触核蛋白异常聚集，而无菌小鼠脑内并没有α突触核蛋白异常聚集［25］。此外，无菌小鼠的运动功能明显优于肠道具有完整微生物菌群的小鼠［27］。然而，这两组小鼠均过表达α突触核蛋白，因此其在基因表型上相同，唯一的区别在于是否存在肠道微生物菌群，而一旦移除肠道微生物菌群，小鼠运动功能则得到改善。另外也有研究证实，与保留肠道微生物菌群的对照组相比，移除PD小鼠模型肠道微生物菌群后，其运动症状及α突触核蛋白异常聚集均有所缓解［28］。因此，多数研究者认为肠道菌群在PD症状中扮演着重要角色。

肠道微生物分解膳食纤维后产生多种代谢产物，包括短链脂肪酸［17］，其被结肠上皮细胞摄入并影响宿主的生理过程。肠道微生物菌群通过生成短链脂肪酸，促进α突触核蛋白介导运动障碍以及大脑相关脑区病理过程；若肠道微生物菌群缺乏则短链脂肪酸无法生成从而降低小胶质细胞的兴奋性，进而使得α突触核蛋白介导的大脑病理过程受限。而短链脂肪酸具有调节小胶质细胞活性以及促进PD发生、发展的作用。研究表明，喂养短链脂肪酸的无菌小鼠表现出了和肠道菌群正常小鼠同样的运动障碍，PD相关脑区也同时出现了α突触核蛋白异常聚集［25］。这一发现提示短链脂肪酸可能激活CNS小胶质细胞［28］，引发神经炎性反应，进而导致神经元损伤甚至死亡。

乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐为肠道中3种最丰富的短链脂肪酸。有研究表明，向野生型小鼠喂食以上3种短链脂肪酸的混合物之后，小胶质细胞介导的神经免疫应答、运动异常及相关脑区的α突触核蛋白异常聚集［25］。有学者认为肠道微生物群可通过激活小胶质细胞介导神经免疫应答参与PD发病，从而促进神经退行性改变［29］。此外，PD患者粪便内的微生物显著多于正常健康对照组，研究人员分别将健康人群和PD患者的肠道微生物菌群移植到过表达α突触核蛋白的无菌小鼠，移植PD患者肠道菌群的小鼠开始出现PD运动障碍等症状，而移植健康人群肠道菌群的小鼠则未出现上述症状，以上这些结果提示肠道微生物菌群在PD发病机制中可能起至关重要的作用［25］。

便秘是PD患者自主神经功能障碍的的症状之一。研究发现，肠道微生物菌群正常小鼠便秘症状较为严重，同时还发现肠道微生物菌群正常小鼠较无菌小鼠对照组其SNpc等脑区中α突触核蛋白显著增加，可能提示肠道微生物菌群促进了α突触核蛋白聚集［25］。

6 小结及展望

综上所述，肠道微生物菌群可能在PD发生、发展中起着至关重要的作用，挑战了以往将PD病因聚焦于大脑的这一观点，或有利于寻找PD治疗的新方法，肠道微生物及其代谢产物可能成为治疗PD的一个新“靶点”，以实现PD的精准治疗。但是在此之前仍需更进一步的研究加以明确哪些肠道微生物与PD的发病相关。目前已有证据表明ENS的发育和功能由肠道微生物菌群及宿主免疫系统调控，ENS除了对胃肠道内环境稳定十分重要以外，还是微生物-肠-脑轴的关键中继站，ENS缺陷可能导致CNS疾病，因此，对于针对微生物菌群、宿主免疫系统与ENS之间相互作用的分子机制的更深一步的理解，将有助于科学家针对多种神经退行性疾病制定新的治疗策略。

作者贡献：何屹进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文；郑鹏进行文章可行性分析；王昊天进行论文的修订，英文的修订；余刚负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

［1］KALIA L V，LANG A E.Parkinson's disease［J］.Lancet，2015，386（9996）：896-912.DOI：10.1016/S0140-6736（14）61393-3.

［2］SVENSSON E，HORVATH-PUHO E，THOMSEN R W，et al.Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease［J］.Ann Neurol，2015，78（4）：522-529.DOI：10.1002/ana.24448.

［3］SCHMIDT C.Mental health：thinking from the gut［J］.Nature，2015，518（7540）：S12-15.DOI：10.1038/518S13a.

［4］CRYAN J F，DINAN T G.Mind-altering microorganisms:the impact of the gut microbiota on brain and behaviour［J］.Nat Rev Neurosci，2012，13（10）：701-712.DOI：10.1038/nrn3346.

［5］GHAISAS S，MAHER J，KANTHASAMY A.Gut microbiome in health and disease：linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases［J］.Pharmacol Ther，2016，158：52-62.DOI：10.1016/j.pharmthera.2015.11.012.

［6］MAYER E A，TILLISCH K，BRADESI S.Review article：modulation of the brain-gut axis as a therapeutic approach in gastrointestinal disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，24（6）：919-933.DOI：10.1111/j.1365-2036.2006.03078.x.

［7］FELICE V D，QUIGLEY E M，SULLIVAN A M，et al.Microbiotagut-brain signalling in Parkinson's disease：implications for nonmotor symptoms［J］.Parkinsonism Relat Disord，2016，27：1-8.DOI：10.1016/j.parkreldis.2016.03.012.

［8］MAYER E A.Gut feelings：the emerging biology of gut-brain communication［J］.Nat Rev Neurosci，2011，12（8）：453-466.DOI：10.1038/nrn3071.

［9］WALKER A W，LAWLEY T D.Therapeutic modulation of intestinal dysbiosis［J］.Pharmacol Res，2013，69（1）：75-86.DOI：10.1016/j.phrs.2012.09.008.

［10］KELLY D，KING T，AMINOV R.Importance of microbial colonization of the gut in early life to the development of immunity［J］.Mutat Res，2007，622（1/2）：58-69.DOI：10.1016/j.mrfmmm.2007.03.011.

［11］ANITHA M，VIJAY-KUMAR M，SITARAMAN S V，et al.Gut microbial products regulate murine gastrointestinal motility via Tolllike receptor 4 signaling［J］.Gastroenterology，2012，143（4）：1006-1016.e4.DOI：10.1053/j.gastro.2012.06.034.

［12］MAZMANIAN S K，LIU C H，TZIANABOS A O，et al.An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system［J］.Cell，2005，122（1）：107-118.DOI：10.1016/j.cell.2005.05.007.

［13］MCVEY NEUFELD K A，MAO Y K，BIENENSTOCK J，et al.The microbiome is essential for normal gut intrinsic primary afferent neuron excitability in the mouse［J］.Neurogastroenterol Motil，2013，25（2）：183-188.DOI：10.1111/nmo.12049.

［14］KABOURIDIS P S，LASRADO R，MCCALLUM S，et al.Microbiota controls the homeostasis of glial cells in the gut lamina propria［J］.Neuron，2015，85（2）：289-295.DOI：10.1016/j.neuron.2014.12.037.

［15］COLLINS J，BOROJEVIC R，VERDU E F，et al.Intestinal microbiota influence the early postnatal development of the enteric nervous system［J］.Neurogastroenterol Motil，2014，26（1）：98-107.DOI：10.1111/nmo.12236.

［16］DESHMUKH H S，LIU Y，MENKITI O R，et al.The microbiota regulates neutrophil homeostasis and host resistance to Escherichia coli K1 sepsis in neonatal mice［J］.Nat Med，2014，20（5）：524-530.DOI：10.1038/nm.3542.

［17］OBATA Y，PACHNIS V.The effect of microbiota and the immune system on the development and organization of the enteric nervous system［J］.Gastroenterology，2016，151（5）：836-844.DOI：10.1053/j.gastro.2016.07.044.

［18］CHOI G B，YIM Y S，WONG H，et al.The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring［J］.Science，2016，351（6276）：933-939.DOI：10.1126/science.aad0314.

［19］GOMEZ DE AGÜERO M，GANAL-VONARBURG S C，FUHRER T，et al.The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development［J］.Science，2016，351（6279）：1296-1302.DOI：10.1126/science.aad2571.

［20］BRAAK H，DE VOS R A，DEI TREDICI K.Gastric alphasynuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology［J］.Neurosci Lett，2016，396（1）：67-72.DOI：10.1016/j.neulet.2005.11.012.

［21］HOLMQVIST S，CHUTNA O，BOUSSET L，et al.Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats［J］.Acta Neuropathol，2014，128（6）：805-820.DOI：10.1007/s00401-014-1343-6.

［22］CLAIREMBAULT T，KAMPHUIS W，LECLAIR-VISONNEAU L，et al.Enteric GFAP expression and phosphorylation in Parkinson's disease［J］.J Neurochem，2014，130（6）：805-815.DOI：10.1111/jnc.12742.

［23］DEVOS D，LEBOUVIER T，LARDEUX B，et al.Colonic inflammation in Parkinson's disease［J］.Neurobiol Dis，2013，50：42-48.DOI：10.1016/j.nbd.2012.09.007.

［24］VILLARAN R F，ESPINOSA-OLIVA A M，SARMIENTO M，et al.Ulcerative colitis exacerbates lipopolysaccharide-induced damage to the nigral dopaminergic system：potential risk factor in Parkinson's disease［J］.J Neurochem，2010，114（6）：1687-1700.DOI：10.1111/j.1471-4159.2010.06879.x.

［25］SAMPSON T R，MAZMANIAN S K，THRON T，et al.Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease［J］.Cell，2016，167（6）：1469-1480.e12.DOI：10.1016/j.cell.2016.11.018.

［26］SCHEPERJANS F，AHO V，PEREIRA P A，et al.Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype［J］.Mov Disord，2015，30（3）：350-358.DOI：10.1002/mds.26069.

［27］FLEMING S M，SALCEDO J，FERNAGUT P O，et al.Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein［J］.J Neurosci，2004，24（42）：9434-9440.DOI：10.1523/JNEUROSCI.3080-04.2004.

［28］ERNY D，HRABE DE ANGELIS A L，JAITIN D，et al.Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS［J］.Nat Neurosci，2015，18（7）：965-977.DOI：10.1038/nn.4030.

［29］ERNY D，PRINZ M.Microbiology：gut microbes augment neurodegeneration［J］.Nature，2017，544（7650）：304-305.DOI：10.1038/nature21910.