右美托咪定对单肺通气时氧合功能影响的研究进展

罗 晶， 陈冠楠 综述， 吕 欣 审校

(1. 江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，徐州医科大学 江苏 徐州 221000；2. 同济大学附属上海市肺科医院麻醉科，上海 200433)

自电视辅助胸腔镜手术(video assisted thoracic surgery, VATS)应用到胸科手术后，与传统开胸手术相比具有微创和低死亡率的独特优势，且随着微创手术的快速发展，各种类型的肺部切除(包括肺的楔形切除、肺段切除、肺叶切除和全肺切除)手术均可在VATS下完成，由于单肺通气(one-lung ventilation, OLV)具有能够提供理想的手术视野，有效地分隔双肺以防止炎症感染、脓液、肿瘤等的播散，分开通气这些优势，使OLV成为辅助VATS最常使用的麻醉技术。OLV时尽管只有一侧肺进行通气，但是双侧肺均有血流灌注，非通气侧肺虽无通气，但有血流灌注，不可避免地增加肺内分流，影响氧合甚至发生低氧血症(即吸入氧浓度>0.5时动脉血氧饱和度<90%)[1]，严重影响患者预后和延长住院时间。即使在缺氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)等多种因素影响下减少肺内分流量，且临床上应用纤维支气管镜有效隔离双肺，使用几乎不影响HPV的麻醉药物，改变外科技术和通气方法，进行保护性肺通气、肺复张及单肺通气期间使用药物等多种方法来防治单肺通气期间的低氧血症，但低氧血症的发生率仍有5%～10%[2-3]，甚至在一些研究中低氧血症的发生率高达24%[4]。

右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂(右美托咪定与α2、α1的结合比例是1620∶1)，可以产生近似自然睡眠状态的镇静作用，不抑制呼吸，还具有镇痛、抗焦虑、抑制交感兴奋、稳定血流动力学、节约麻醉用药和肌松用药的作用[5]。右美托咪定一开始作为镇静药应用于临床上，近年来越来越多的研究发现右美托咪定可以通过多个方面影响单肺通气期间的氧合功能，包括影响氧耗、心输出量、直接和/或间接影响HPV[6]和抑制炎症反应[7]。

1 右美托咪定对HPV的作用

OLV时的HPV是维持动脉氧合的重要保护机制，正常肺内分流率(Qs/Qt)为1%～3%，全身麻醉后可增加到10%，OLV后由于非通气肺无通气但有血流的状态使肺内分流率高达40%～50%[8]，极大的影响了氧合，但是机体可以通过HPV减少非通气侧肺的血流从而改善氧合，OLV时任何加强HPV的因素都可能会进一步减少非通气侧肺的灌注、减少肺内分流和增加氧合[3]。大量的研究发现右美托咪定可以直接和/或间接影响HPV从而影响OLV氧合。

1.1 右美托咪定对HPV的间接作用

已知所有的吸入麻醉药均会抑制HPV。Elhakim等[9]和Kar等[10]发现硬膜外使用右美托咪定联合全身麻醉在OLV中可以减少肺内分流和增加氧合，可能机制为右美托咪定通过节约麻醉药的用量间接增加HPV进而增加氧合。Xia等[8]发现静脉泵注右美托咪定联合吸入麻醉可以减少异氟烷使用量，降低肺内分流增加氧合，在进一步研究[11]发现右美托咪定除了通过减少异氟烷使用量增加HPV外，还可能通过抑制氧化应激反应和活化一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)增加NO的释放舒张通气侧肺血管以减少肺内分流，间接增强HPV改善氧合。

1.2 右美托咪定对HPV的直接作用

右美托咪定对HPV的直接作用具有两面性，且与剂量相关。右美托咪定血药浓度高时，可活化血管平滑肌上α2受体收缩肺动脉增加HPV，随着右美托咪定血药浓度的下降，收缩血管作用减弱，但是仍然能够活化血管内皮细胞α2受体，舒张血管抑制HPV，且右美托咪定可以活化中枢α2肾上腺素受体抑制交感神经释放儿茶酚胺和增强迷走神经兴奋，这些均可以抑制HPV，按照这方面的药理作用推测右美托咪定可能不利于氧合，但是Buget等[2]将右美托咪定联合全凭静脉麻醉用于OLV的胸科手术患者中，发现右美托咪定可以减少肺内分流和增加OLV时的氧合，因为HPV主要在缺氧时受pH和CO2分压等因素影响从而发挥作用改善氧合[12]，且缺氧的肺血管平滑肌细胞对血管扩张剂应答减弱[13]，因此推测右美托咪定的抗交感神经作用引起的血管舒张作用主要在通气侧肺中发挥作用，对非通气侧肺的HPV影响很弱，同时Silove等[14]也发现在缺氧情况下α肾上腺素受体激动剂不会抑制HPV，由此推测单肺通气时右美托咪定主要活化通气侧肺血管上的α受体发挥扩血管作用增加血流，同时不抑制缺氧的非通气侧肺的HPV。

2 右美托咪定对心输出量的作用

心输出量的增加会引起动脉氧合的增加，但是OLV时过度增加心输出量会抑制HPV和增加非通气侧肺的分流从而降低氧合，单肺通气时需要平衡这两种相反的作用维持适当的动脉氧合。Lee等[7]行下肢骨科手术时在心脏功能健康的患者中使用右美托咪定联合全凭静脉麻醉，发现右美托咪定不影响患者的心室收缩和舒张能力，但是会降低心率从而降低心脏输出量，但是Slinger等[15]也发现随着麻醉技术的不断进步，右美托咪定使心脏输出量轻微下降的同时可以较大幅度降低氧耗。Lee等[16]随后又发现右美托咪定能够抑制心脏舒张功能不全患者的心脏功能和心率，对心输出量影响较大，由此推测心功能不全的患者在OLV时使用右美托咪定可能不利于氧合，需要减少剂量和加强监护。

3 右美托咪定对氧耗的作用

OLV时动脉氧合主要受肺内右向左分流的干扰，除了减少分流(如HPV)可以增加氧合，降低氧耗增加分流血液中的混合静脉血氧含量(oxygen content of the mixed venous blood, CvO2)也可以增加动脉氧合。Taittonen等[17]发现，术前肌注右美托咪定可以降低围术期的氧耗(术前和术后氧耗分别降低了8%和17%，术中氧耗也低于空白对照组)，即使有研究报道术前推注右美托咪定对氧耗具有双重作用，使用右美托咪定后氧耗在短暂性的升高后降低，这可能与静脉注射右美托咪定过快或者剂量过大引起血药浓度一过性增高相关，所以现在推荐使用一半甚至不使用负荷剂量，或者减慢输注速度[5]。Belleville等[18]和Kamibayashi等[19]发现在术中使用右美托咪定也可以降低机体氧气需求。右美托咪定降低氧耗的机制可能通过抑制交感神经兴奋、镇痛、镇静和阻滞神经肌肉传导来降低机体代谢从而降低氧耗。降低机体氧耗有利于氧合防止缺氧[20-21]，推测右美托咪定可以通过降低围手术期机体的氧耗从而增加单肺通气时的氧合，防止低氧血症的发生，但在降低氧耗时伴随的心输出量的降低可能会抵消掉其增加氧合的作用，所以在降低氧耗的同时注意维持心输出量可能更加有利于氧合。

4 右美托咪定对炎症的作用

单肺通气时由于通气侧肺承受较大潮气量容易发生机械通气相关性肺损伤和非通气侧肺的反复肺复张与萎陷容易引起缺血/再灌注损伤，引起炎症平衡紊，抑制过激的炎症反应有利于改善氧合。Yang等[22]在动物实验中发现右美托咪对机械通气相关性肺损伤有保护作用，推测可能通过抑制IL-6和内皮素引起的炎症反应来增加氧合减少肺损伤。Wu等[23]发现右美托咪定可以减轻盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture, CLP)诱导的脓毒症大鼠的肺部损伤，通过抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥抗炎作用。Gao等[24]比较了两组(一组使用右美托咪定，一组不使用)肺癌手术下行单肺通气的患者，发现OLV时使用右美托咪定可以减少肿瘤坏死因子-α和丙二醛的释放，从而抑制炎症反应，同时增加HO-1发挥抗炎作用和抗氧化应激。体外实验发现右美托咪定可以降低脓毒症/肺缺血-再灌注损伤大鼠肺泡灌洗液中的炎症因子水平，但Piazza等[25]用右美托咪定刺激人的肺巨噬细胞(macrophages from human lung, HLMs)，发现右美托咪并不是直接抑制HLMs释放炎症因子从而缓解炎症，推测可能与活化α2肾上腺素受体、抑制去甲肾上腺素和抑制儿茶酚胺释放等抗交感作用相关，具体抗炎机制仍需进一步的研究，但大量的体内外实验证明了OLV时右美托咪定具有抗炎作用，从而推测右美托咪定可以通过抑制炎症改善氧合，发挥肺保护作用。

5 展 望

右美托咪定在临床上有着广泛的应用[26]，其中右美托咪定对OLV时的氧合作用是由多种因素综合决定的，且很多作用都具有双面性，包括其对HPV的作用、对心输出量和氧合的作用及影响炎症反应，但随着研究的不断深入，右美托咪定在实际临床上在OLV期间对氧合作用利大于弊，但如何根据每一个患者、手术特征及现有医疗条件水平制定右美托咪定个体化治疗方案，决定右美托咪定剂量、用法及配伍用药及明确如何使用右美托咪定发挥其优势减少甚至避免其弊端以达到精准医疗，仍需进一步的研究。