代谢性手术对骨密度影响的研究进展

张织茵 综述， 盛 辉 审校

(同济大学附属第十人民医院内分泌及代谢科-国家标准化代谢性疾病管理中心，上海 200072)

肥胖症的患病率目前呈爆炸性上升趋势。2014年，我国流行病学研究[1]显示，35～64岁中年人群中肥胖患病率为20.2%；2016年，我国已成为全球肥胖人数最多的国家；而预计在未来10年，我国肥胖总人数将超过2亿[2]。同时，肥胖是各类心血管及代谢性疾病的高危因素[3]。至此，肥胖已成为我国的一项严重公共健康问题。代谢性手术是目前减重效果最明显的治疗手段，并可有效改善肥胖引起的各类心血管及内分泌系统并发症，同时也是重度肥胖患者达到持续减重目的的唯一有效手段[4]。根据其减重作用机制，可分为吸收不良型手术和限制型手术。研究[5]显示，代谢性手术可对骨骼产生负面影响，包括术后骨吸收增加、骨密度下降及骨折发病风险上升。吸收不良型代谢性手术降低骨密度的机制主要与营养物质吸收减少导致继发性甲状旁腺功能亢进以及消化系统解剖学结构改变造成的胃肠激素水平变化有关，而限制型手术对骨代谢的影响机制尚未明确。本文根据不同代谢性手术方式对骨代谢、骨密度的影响及其作用机制进行简要综述。

1 代谢性手术分型、减重机制及对骨密度的影响

常见的代谢性手术包括腹腔镜下袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG)、腹腔镜下胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banded application, LAGB)、Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)以及胃转流术(biliopan-cratic diversion, BPD)。袖状胃切除术和胃束带术的主要目的为限制胃容量，属于限制型代谢性手术。胃旁路术和胃转流术限容同时改变营养物质吸收部位，属于吸收不良型代谢性手术。两者的最大区别在于后者重新构建了小肠旁路，其消化道解剖学结构及胃肠激素分泌的改变较前者更显著。总体而言，代谢性手术减重机制之一为通过改变胃容量及食物消化途径而限制外源性营养物质摄入及吸收。所有代谢性手术都伴随术后短期内明显的体质量下降，吸收不良型手术的减重效果更为明显[6-7]。

1.1 吸收不良型代谢性手术对骨密度的影响

目前认为，吸收不良型代谢性手术后出现以骨吸收为主的骨转换增加，导致骨密度降低及骨折发生风险上升。

胃旁路术后可出现血钙下降、骨吸收指标I型胶原N末端肽、骨生成指标骨碱性磷酸酶显著升高[3]；而术后1年内全身骨密度可能无显著改变，但长期骨密度总体呈现下降趋势，并可持续至术后5～10年[8-9]。在女性患者中，髋部和股骨骨密度下降最为显著，术后1年可分别下降5.8%和6.5%[10]，术后5年可下降8%～11%和25%[8]；同时全身及颅骨骨密度在术后1～6年也出现不同程度下降[9]。男性术后2～3年约36%患者诊断为低骨量，14%的患者为骨质疏松[11]，但关于不同部位骨密度下降的详细随访较少。

胃转流术后骨密度下降幅度较胃旁路术较小，以腰椎骨密度改变更显著，如术后10年下降约4%，而髋部无显著改变[5]。

1.2 限制型代谢性手对骨密度的影响

限制型手术同样伴随术后以骨吸收为主的骨转换增加[12]，但与绝大多数针对吸收不良型手术的研究所得出的骨密度下降结果相比，限制型手术术后骨密度变化报道不一。部分研究[6-7]发现，术后髋部及股骨颈骨密度有较为显著的下降趋势，女性肥胖患者行LSG术后1年内全髋及股骨颈骨密度均可下降超过5%。腰椎的骨密度改变各研究间差异较大： 有研究[5]发现术后1年内腰椎骨密度明显下降；也有研究[4-5]显示术后1年内腰椎骨密度较术前无变化；另有研究发现术后腰椎骨密度升高，男性术后6个月增加约2.9%±5.1%[5]，女性术后1年及2年增加约5.7%和7.9%[6]。此外，也有研究显示袖状胃切除术后骨矿含量下降，但骨密度较术前无改变[5-7]。另一限制型术式胃转流术后骨密度的改变亦不明确[7]。

2 代谢性术后骨折发生情况

基于代谢性手术对骨密度的影响，手术是否会增加患者远期骨折的发生风险成为临床关注的热点。

目前多项研究[3-7，13]显示，代谢性手术后骨折发生风险增加。一项以胃旁路术为主要人群(94%)的研究显示，术后骨折发生相对风险提高了2.3倍(95%CI： 1.1～2.9)，58%的患者在随访期间出现新发骨折[13]。另一项以胃束带术为主要人群(60%)的研究则未观察到术后骨质疏松性及非骨质疏松性骨折发生率升高[8]。对吸收不良型和限制型术式进行对比后发现，吸收不限型手术后骨折发生相对风险(校正后HR 1.47，95%CI： 1.01～2.15)高于限制型手术(校正后HR 1.17， 95%CI： 0.97～1.41)，前者约为后者的1.47倍[9]。

代谢性术后骨折发生风险并非线性升高，而是随时间呈波动性改变。首次骨折在术后1年内即可发生，术后3、11年分别为第1、2个骨折高发期，同时骨折的发生风险可持续至术后5年以上[9-10]。

与肥胖患者易发生承重骨(如下肢远端)骨折不同，代谢性术后骨折好发部位为骨质疏松性骨折好发部位[10]，如骨盆、髋骨和股骨颈等。手术后骨折发生风险上升的机制尚不明确。值得注意的是，肥胖人群骨折好发部位为承重骨而减重术后其骨折好发部位为骨质疏松性骨折好发部位，这说明代谢性手术后骨折发生风险的升高可能与除体质量指数(body mass index, BMI)下降之外的其他因素改变如胃肠激素及炎症状态有关[11]。

3 代谢性手术骨密度改变的影响因素

目前认为，代谢性术后骨密度改变的多样性与不同手术方式造成术后营养物质吸收水平、胃肠道激素分泌水平、体质量下降水平及身体成分改变程度等因素有关。

3.1 营养吸收障碍

吸收不良型代谢性手术对消化道解剖结构的改变造成胃容积减小、排空加快，胃酸分泌减少，导致外源性营养物质如钙、磷、维生素D吸收减少；术后户外活动量的减少导致维生素D羟化不足，降低了内源性钙的合成。血钙降低继发PTH升高，即使维生素D水平补充至正常后此状态仍可持续，因而术后一段时间骨吸收亢进，骨密度降低[14]。动物实验显示，RYGB术后60d的大鼠出现胃内pH升高，25-羟维生素D(25-OH-Vitamin D, 25-OHD)、血钙水平显著降低，且饮食补充钙和维生素D并不能对BMD的下降有所改善[15]；术后22周大鼠的血清25-OHD仍持续较低，而甲状旁腺激素、尿钙水平较高[14]。上述肠钙吸收减少，尿钙排泄增多的现象在RYGB术后早期小鼠身上也有表现[15]。临床研究进一步支持上述结论： 2013年，Da Rosa等[16]对RYGB术后肥胖患者进行了为期6个月的随访，发现术前45%的女性及37%的男性存在维生素D不足，而术后该比例分别增至91%和85%。同年，Hewitt等[17]对比了RYGB和BPD术后5年肥胖患者的情况，发现两个手术组分别有40%和100%的患者出现了继发性甲状旁腺功能亢进，且术后补钙并不能完全抵消钙吸收障碍的副作用。

限制型手术对营养物质的吸收影响相对较小，但同样可导致钙和维生素D水平的下降[18]。对于部分研究在LSG术后观察到BMD的增加[19]的情况，可能的推测是脂肪组织作为维生素D的存贮库，术后脂肪组织大量减少导致活性维生素D水平上升，促进骨生成。

3.2 身体组分与机械负荷改变

代谢性术后患者平均体质量的下降幅度远高于传统饮食控制及运动减重可达到的效果，这种短期内体质量的急剧变化导致骨骼机械负荷显著下降，进而影响骨密度[19]。骨细胞通过感受机械应力变化而调节骨硬化素的分泌，其作为成骨细胞Wnt通路的拮抗剂而抑制成骨细胞生成及分化。术后体质量下降，机械应力减少，骨硬化素分泌增多，导致骨形成降低。研究指出，体质量每下降10%将伴随1%～2%各部分骨丢失[16]。但当下研究者[17]认为，单纯用体质量或BMI的下降来评价代谢性手术疗效是不准确的。目前越来越多研究提示，尽管相关性分析提示体质量及瘦组织含量与骨密度正相关，且肥胖人群因为有较大的体质量提供机械负荷而平均骨密度高于体质量正常人群；然而研究证实腹内脂肪含量过多与C反应蛋白、瘦素、脂联素等水平的改变密切相关，上述与内脏脂肪含量相关的脂肪因子及炎性因子对骨代谢有不利影响，即腹腔脂肪含量水平与骨密度呈负相关[20]。因此，由于代谢性手术后患者脂肪组织、瘦组织均显著下降，即有利于骨密度的因素(体质量、瘦组织含量)与有害于骨密度的因素(内脏脂肪、脂肪百分比)同时变化，因而骨密度的总体变化趋势可能比想象中更为复杂。

3.3 激素水平变化

许多激素对骨代谢起到调控作用，这些激素包括瘦素、脂联素及胃肠激素如胃生长激素释放素(ghrelin)、YY肽(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等。瘦素和脂联素由脂肪细胞分泌，其水平随体脂减少而下降。其中，脂联素水平与骨密度负相关；而瘦素水平下降与术后骨吸收指标及骨钙素水平的增加均相关，提示上述两种激素对骨细胞有调节作用。胃肠激素有抑制食欲，维持体质量稳定的功能，RYGB术后2d即可出现显著的GLP-1和PYY水平上升，且在10年内持续增加；其对骨代谢也有一定影响，具体机制尚不明确[21]。此外，代谢性手术也可能通过影响机体炎性状态、神经内分泌系统功能等影响骨代谢。

3.4 检测手段对骨密度测量结果的影响

大部分研究采用双能X线吸收测定法(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)来分析患者术前术后面积骨密度(areal BMD, aBMD)的改变。由于aBMD是二维平面的骨矿物密度，因此骨骼的大小、患者身体体积及身体成分(肌肉脂肪比)的改变可使测量结果产生高达20%的误差[22]。定量CT(quantitative computed tomography, QCT)是目前唯一可测量接近真正意义上体积骨密度(volumetric BMD, vBMD)的方法，其利用X线衰减原理，在临床普通CT机扫描时附加外置质量控制体模和校准体模，通过软件处理将扫面图像的CT值转换成等效的骨矿物密度[23-24]。根据美国放射学会(American College of Radiology, ACR)发布的关于QCT在腰椎的应用指南(2014年修订版)，体积骨密度在120～80mg/cm3范围内定义为骨量减少，小于80mg/cm3定义为骨质疏松。与DXA相比，QCT测量结果受个体差异影响较小，精确度较高，对重度肥胖患者腰椎骨密度检测更为准确。

4 代谢性手术后骨丢失的防治

研究证明，术前足量维生素D的补充及术后营养素的补充和适当的运动能有效减少骨密度的下降。Muschitz等[24]发现，术前给予28000IU维生素D3/周共8周，术后给予16000IU/周单柠檬酸钙，同时保持适当体育锻炼的患者与对照组相比，组间CTX、25-OHD、P1NP、骨硬化素和PTH水平均有差别，且全身骨密度、小梁骨评分和瘦组织减少百分比明显低于对照组。国外指南建议： 术后6、12及18个月应监测血钙、PTH及25-OHD水平以评价是否存在维生素D不足或继发性甲状旁腺功能亢进；术后24个月开始应每年检测25-OHD水平。美国临床内分泌协会/肥胖症组织/美国代谢性疾病与代谢性手术指南推荐大剂量补充维生素D，每次3000IU至50000IU,每周1～3次；然而此剂量的设定缺乏充足的临床证据，且对目标人群未进行明确的描述，更多是根据医生的经验进行了剂量的设定。我国目前还没有明确的针对术后患者维生素D及钙补充的指南。

5 展 望

综上所述，代谢性手术减重及改善代谢紊乱效果明显，但术后会出现骨密度降低、骨折增加风险。考虑到部分代谢性手术患者年龄只有30～40岁，而骨质疏松及其骨折的高峰年龄在60岁以后，随着大量代谢性手术的开展，这些患者的骨健康，特别是进行吸收不良型代谢性手术患者，尤其应该引起我们的关注。目前代谢手术后骨损害的具体机制尚不明确，可能是机械负荷、身体成分、营养物质水平、激素水平等多因素改变的综合作用结果，这需要深入的机制研究以便早期制定预防骨丢失的保护措施。