高强度聚焦超声治疗非手术胰腺癌近期疗效评价及生存分析

余 怡， 许 青， 朱忠政， 茅 伟， 李 莉， 李 青

(同济大学附属第十人民医院肿瘤科，上海 200072)

胰腺癌是目前侵袭性和致死性最高的恶性肿瘤之一。早在2014年，胰腺癌已成为欧洲癌症相关死亡的第4大原因[1]。在我国，胰腺癌的发生率和死亡率分别位列恶性肿瘤的第7位和第6位，且在逐年上升[2-3]。胰腺癌首发症状以腹痛为主[4]，目前，首选的治疗方式为手术切除肿瘤，但在疾病早期缺乏特征性临床表现，在明确诊断时仅有15%～20%的患者具备手术治疗的条件，其余患者以化疗或放疗或两者联合治疗方案为主，但1年生存率仅有18%～20%[5-6]，对于仅接受姑息治疗的患者来说预后更差[7]。因而，临床上急需探求胰腺癌治疗的新方法。

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFU)是一种影像介导的无创性的体外热波消融技术，利用体外换能装置将高强度超声聚焦于体内靶点，使靶区瞬态温度高于60℃，导致靶组织凝固性坏死，而其聚焦的特性使得声通道上非焦点区的组织受到的热损伤最小[8-9]。越来越多的证据表明，HIFU能够有效治疗胰腺癌，并延长非手术胰腺癌患者生存期，但关于胰腺癌HIFU治疗后近期疗效的评价标准尚未建立。本研究回顾性分析2012年11月—2017年2月在同济大学附属第十人民医院接受HIFU治疗的非手术胰腺癌患者的临床数据，评估HIFU治疗的疗效并分析患者的生存情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 患者资料 自2012年11月—2017年2月，本研究共纳入同济大学附属第十人民医院HIFU治疗室接受HIFU治疗的胰腺癌患者30例，3例患者共接受2次HIFU治疗，共计33例次。其中，男性患者18例，女性患者12例，年龄49～84岁，平均年龄(64.8±9.4)岁。患者一般情况见表1。

1.1.2 纳入标准 胰腺癌诊断依据为组织病理学或临床表现，实验室检查(如血清CA19-9)和影像学检查[如计]算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪(PET/CT)]；外科手术无法切除或患者拒绝手术治疗或不能耐受外科手术；机载超声检查能够明确显示胰腺肿瘤病灶；所有患者均签署书面知情同意书。

1.1.3 排除标准 明显梗阻性黄疸；不能耐受镇静镇痛治疗；KPS评分<60分；治疗相关区域有严重瘢痕形成或存在皮肤破损、感染；合并严重凝血功能障碍、器官功能衰竭。

1.1.4 设备 JC/JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统由重庆海扶技术有限公司提供，该系统由三部分构成： 体外换能装置、计算机操作系统和治疗床。

表1 接受HIFU治疗的胰腺癌患者一般情况Tab.1 Clinical characteristics of pancreatic cancer patients with HIFU treatment

1.2 HIFU治疗方法

1.2.1 治疗前准备 治疗前3d连续进食无渣、不产气、易消化饮食，治疗前1晚开始禁食禁饮，导泄并清洁灌肠。治疗当天治疗区域皮肤准备： 肥皂水清洗治疗区域皮肤，剃去毛发；用脱气水棉球点线式擦拭皮肤，再用负压吸引器接脱气盘脱气；75%乙醇棉球点线式擦拭皮肤脱脂。患者术前留置导尿管及胃管。

1.2.2 方法 患者体位固定后，在治疗头与腹壁之间置入水囊，上升治疗头，将肿瘤周围的胃肠道挤开，清楚显示肿瘤和其毗邻关系，调节治疗头使焦域位于肿瘤内。

1.3 数据收集

收集患者行HIFU治疗前1周内及治疗结束后影像学检查，包括治疗后1周内胰腺超声造影检查和治疗后1个月内腹部CT平扫+增强或MRI平扫+增强等影像学检查，记录靶病灶影像学变化和最长直径，并对患者进行生存随访。收集患者就诊时的基本信息、肝肾功能、电解质、淀粉酶、肿瘤标志物CA19-9、心电图等检查结果，及患者HIFU治疗数据和护理记录。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 HIFU治疗数据

HIFU治疗结束后1周内，共获得15例次胰腺超声造影检查结果，均显示靶病灶区血供减少及坏死；治疗后1个月内，共获得19例次CT和12例次MRI检查结果，2例患者失访。30例患者顺利完成33次HIFU治疗，一次治疗时间定义为从患者上治疗床到治疗结束下治疗床的过程，治疗时间30.35～290.00min，平均(131.14±45.87)min。HIFU照射时间定义为从治疗头开始聚焦超声输出对治疗区进行治疗到停止聚焦超声输出的过程，照射时间4.43～25.83min，平均(12.88±6.02)min；输出总能量为40.30～598.20kJ，平均(212.21±139.06)kJ；输出平均功率为100～398.80W，平均为(265.61±92.40)W。

2.2 HIFU治疗后患者不良反应

本研究中5例患者于术后第2天或第3天出现血淀粉酶升高，未见明显急性胰腺炎临床症状及体征。所有患者未见腹胀、梗阻性黄疸、皮肤灼伤、消化道出血、胃肠穿孔等严重并发症。

2.3 疗效观察

2.3.1 靶病灶情况分析 较HIFU治疗前，部分CT增强检查提示靶病灶区内密度降低，伴边缘不规则强化，部分MRI增强检查显示T1WI信号无增强，T2WI信号降低，病灶边缘不规则强化影。HIFU治疗后影像学变化见图1。31例次HIFU治疗后病灶最大直径[(4.8±1.54)cm]与治疗前最大直径[(4.67±1.50)cm]之间差异无统计学意义(P=0.328)，其中，13例次缩小，6例次无变化，12例次稍增大。统计患者HIFU治疗后1个月内血清CA19-9变化，57.7%(15/26)患者降低，19.2%(5/26)患者无变化，23.1%(6/26)患者升高。

图1 1例患者HIFU治疗前后影像学变化Fig. 1 Imaging changes from a patient with HIFU before and after treatment超声可见靶病灶回声改变；超声造影可见靶病灶血供减少；增强MRI可见靶病灶坏死

2.3.2 生存期分析 本研究中共纳入30例患者，其中失访8例，存活5例，死亡17例。6个月和12个月生存率分别为66.7%和20%，平均中位生存期10.4个月(95%CI： 7.93～12.8)。其中，1位Ⅱ期患者自第1次HIFU治疗结束至随访终点已23个月，疗效评价稳定。Ⅲ期和Ⅳ期患者中位生存期分别为9.5个月(95%CI： 5.33～13.73)和6.1个月(95%CI： 0.00～16.65)，6个月生存率分别为50%和38.9%，12个月生存率分别为30%和11.1%，生存曲线见图2。

图2 胰腺癌HIFU治疗生存曲线Fig.2 Survival curve of pancreatic cancer patients after HIFU treatment

3 讨 论

HIFU是一种体外热波消融术，主要机制包括热效应和机械效应[10]，此外，有文献报道HIFU治疗可以增强患者机体免疫力和提高局部化疗药物浓度[11-13]，在胰腺癌的治疗中有无创、精准等优势。

本研究获得28例患者的随访数据，对比患者HIFU治疗前后靶病灶最大直径，差异无统计学意义(P=0.472)。王琨等[14]的研究结果也提示HIFU治疗后近期仅有16.7%的胰腺癌患者靶病灶体积缩小。HIFU治疗胰腺癌后引起的病理变化为凝固性坏死，并且瘤体内及周边的血管在治疗时被破坏，坏死组织的吸收是一个缓慢的过程。有数据显示HIFU治疗后靶病灶缩小在3个月后较为明显，消失的时间则更长[15]，提示实体瘤的疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)并不适用于胰腺癌HIFU治疗后近期疗效评价。对比HIFU治疗前后靶病灶区功能影像学检查结果，超声造影检查提示靶病灶区血供减少；CT增强示CT值降低；MRI增强检查显示T2WI信号降低。上述检查均提示病灶血供减少、坏死。对胰腺癌敏感性较高的肿瘤标志物糖类抗原CA19-9在本研究中下降率为57.7%。在HIFU治疗后近期胰腺病灶体积并无明显改变，但是靶病灶区血液供应和组织活性情况发生改变，所以在胰腺癌HIFU治疗后近期疗效评价中，功能影像学检查占据重要地位，肿瘤标志物CA19-9可作为评价疗效的辅助方法。

HIFU可以抑制肿瘤生长，减轻肿瘤负荷，延长胰腺癌患者的生存期。本研究中30例患者6个月和12个月生存率分别为66.7%和20%，平均中位生存期10.4个月(95%CI： 7.93～12.8)，Ⅲ期和Ⅳ期患者中位生存期分别为9.5个月(95%CI： 5.33～13.73)和6.1个月(95%CI： 0.00～16.65)。国内几项分析HIFU治疗胰腺癌生存情况的研究，可以看出HIFU不仅可以作为非手术胰腺癌患者单一治疗方法，还可以与化疗或放疗或中药联合，且HIFU联合治疗方案较单独治疗方案获得更长的生存期，甚至可作为新辅助治疗措施，且研究中均未见严重不良反应。陈坚等[16]在其一项研究中同时比较放疗、HIFU治疗、化疗对晚期胰腺癌患者生存情况的影响，结果提示单独HIFU治疗组的生存期与单独化疗组相似，HIFU联合化疗或放疗组的生存期较化疗组或放疗组长。Luo等[17]分析了1998—2013年国内HIFU治疗肿瘤的研究，结果提示分别接受HIFU和化疗的晚期胰腺癌患者生存期无差异，但HIFU并没有增强化疗或放疗疗效。Zhou等[18]分析国内外2001—2013年HIFU治疗胰腺癌生存情况，HIFU、HIFU联合化疗、HIFU联合放疗生存期分别为10.03、10.16、15.55个月。对于非手术胰腺癌不同治疗方案之间生存期获益情况的比较还需要更多大样本、多中心的研究。

HIFU因为其非侵袭性、安全性、高精度等特性成为胰腺癌治疗方案之一。功能性影像学检查是HIFU治疗后近期疗效评价的重要标准。虽然HIFU不能热切除肿瘤，但可以抑制肿瘤生长，减轻肿瘤负荷，延长胰腺癌患者的生存期，且不良反应少，为非手术胰腺癌患者的治疗提供新的选择。