结核病防治中的多学科合作

方 勇， 肖和平

(1. 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心，上海 200433； 2. 上海市结核病(肺)重点实验室，上海 200433)

随着现代科学技术的不断发展，学科间的相互渗透和影响在促使自身发展的同时，也为新学科的诞生提供了肥沃的土壤，这是自然科学发展的必然规律，也是科技进步的动力之一。

2002年,把心理学引入经济学的Daniel Kahneman教授和把经济学带进实验室的Vemon Smith教授分享了诺贝尔经济学奖。社会学家Herb Gintis教授表示祝贺时感慨地说： “如果说20世纪的特色是科学的分化，那么21世纪将是跨学科整合的世纪，所有的领域都会从这种协同作用中受益！”[1]。

21世纪是生命科学的世纪，医学的发展首当其冲，而涉及到威胁公共卫生安全的结核病，全球疫情尤其是耐药结核病疫情形势严峻。2013—2015年全球每年新发耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)估计为48万例，其中只有20%的患者获得耐多药结核病的治疗，耐多药结核病的治疗成功率也仅52%[2]。为了应对全球结核病疫情，WHO和全球遏制结核病伙伴先后提出了千年发展目标和可持续发展目标，遏制结核病和终止结核病的全球结核病战略计划。然而，自2000—2015年全球结核病发病率每年仅以1.5%的速率缓慢下降，远未达到WHO要在2020年达到终止结核病战略计划的前期目标即年下降的速率必须达到4%～5%[2]。2013—2015年，全球估算结核病新病例数逐年增加(2013年900万例，2014年960万例，2015年1040万例)，估计死亡病例数2015年较2014年也有所增加(2014年150万例，2015年180万例)[2-4]，虽然这可能与人口基数的增长和可获得的数据源增多有关，但仍然反映出要想达到WHO 2030年终止结核病战略计划的目标(结核病死亡病例数较2015年减少95%、结核病发病率较2015年下降90%)，目前来看不容乐观。WHO《2016年全球结核病报告》甚至特别指出全球的行动和投资远远不能满足终止全球结核病流行的需要[2]。对此，在结核病防治工作由经验防治模式向科学防治模式转变的过程中起到重大作用的多学科合作将承载着更多的责任和更大的意义。

1 基础医学学科

基础医学研究的意义体现在基础医学和临床之间的相互转化，即通常所说的B2B过程[5]。包含两个方面： bench to bedside(将实验室的研究成果应用到临床、转化为医药产品或者诊疗技术)以及bedside to bench(通过临床观察分析为实验室研究提供思路、指导实验设计)，二者相辅相成，不可分割。

我国《耐药结核病化学治疗指南2009》[6]第1次提出将氨基水杨酸异烟肼(pasiniazide，Pa)用于临床治疗耐多药结核病，并将Pa纳入抗结核药物分组的第4组即二线口服抑菌药当中。但临床上对于Pa治疗耐异烟肼(isoniazid, INH或 H)结核病的效果存在着质疑声。申晓娜等[7]就此开展的一项Pa体外药敏试验研究结果显示，Pa不仅对H敏感菌株同样具有杀菌效力，对耐H菌株亦有相当好的杀菌效果。以此基础研究为依据，《耐药结核病化学治疗指南2015》[8]特别指出，Pa临床上可用于对H敏感的耐药结核病，也可酌情用于经药物敏感试验(drug sensitivity test, DST)证实对Pa敏感的耐H结核病。这个例子充分阐释了基础研究源于临床而又回馈临床的意义。

结核病基础研究在结核病防治中一直占有着举足轻重的地位，新疫苗的开发，检测手段的更新、新的化学药物的研制都离不开基础研究，然而，上世纪很长一段时间内，我国的结核病防治体系中基础设施建设滞后，不能满足临床医疗和研究的需求。进入21世纪，随着国家对结核病防治工作投入力度的加大，这种状况得到了显著的改观，尤其是结核病基础实验室的建立给结核病基础研究带来了很大的提振作用，全国结核病实验室网络也在不断地完善中。

结核病基础实验室对结核病防治的贡献有目共睹。同济大学附属上海市肺科医院结核基础实验室的一系列工作成果，为结核病细菌学的检测提供了更好的方法和手段。针对痰结核分枝杆菌(mycob-acteriumtuberculosis,Mtb)培养与菌种鉴定所需时间较长的困惑，分子生物学技术通过扩增Mtb特异性的DNA片段进行探针杂交和荧光定量检测，灵敏度高、速度快，该院结核病基础实验室的科研人员在传统分子生物学技术的基础上研制出实时荧光核酸恒温放大技术(simulta-neous amplification and testing, SAT)[9]，进一步简化了扩增，优化了检测方法。另外还开发出了双相罗氏培养基[10]，该培养基结合了罗氏培养基和液体培养基两种培养基的优势，既可以通过罗氏培养基斜面上生长的菌落观察菌落形态，又可以利用液体培养基丰富的营养成分加快分枝杆菌的生长。检测分枝杆菌的阳性率较罗氏培养基显著提高，检测时间大大缩短，且不需要特殊的仪器设备，适合在基层或者资源有限的地区推广使用。

由于耐药结核病的威胁日益加重，抗结核新药的研发显得尤为迫切。近年来，分子生物学和遗传学的发展帮助研究者更好地理解分枝杆菌在体内的生理学和新陈代谢方式，在基因组学与药靶发现方面的研究有了长足的进步[11]。在抗结核病新药中，二芳基喹啉类化合物和硝基咪唑类药物的研发相对较快，其中的贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)和德拉马尼(delamanid, Dim)已在欧美上市，并即将进入我国市场。有些主要用于抗感染领域的药物，如氟喹诺酮类和嗯唑烷酮类，在对结核分枝杆菌的筛查中，亦发现有效。这些药物虽然没有治疗结核病的适应证，但已经作为耐药结核病化学治疗方案的重要组成部分[12]，均得益于基础医学研究和临床的合作。不过，药物的研发和临床应用还存在着很多问题，包括剂量的优化及合理的应用等，仍然需要临床与基础之间的良好的沟通和反馈。

基础研究是结核病学研究的根基，建立更好的结核病基础医学研究体系，在临床与基础之间构建更好的交流平台，才能期待它的枝繁叶茂。

2 预防医学学科

WHO宣布将现代结核病控制策略(DOTS策略)作为全球结核病控制策略以来。DOTS策略在全球范围的推广，使全球尤其是中国结核病防控取得了巨大的进展，我国自1991年引入DOTS策略，到2005年DOTS覆盖率达到100%，涂阳发现率达到了85%以上，治疗成功率达到了94%[13]，我国疾病预防控制机构所做出的贡献是不可磨灭的。

我国长期处在世界结核病和耐药结核病高负担国家第2位，21世纪初期，国内医院与疾病预防控制机构在MDR-TB防治方面没有建立合作关系，对发现的涂阳肺结核患者很少进行耐药检测，MDR-TB患者也得不到规范合理的治疗和相应的治疗管理[14]。虽然近些年我国结核病的疫情有所下降，但耐药率仍然较高，2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告，Mtb分离菌株对检测的4种一线抗结核药物的任1种的耐药率为36.8%，初治患者为36.9%，复治患者为35.9%；耐多药率为6.8%[15]，耐药结核病负担仍很严重。

在耐药结核病控制策略上，依据世界卫生组织《2014版耐药结核病规划管理指南伙伴手册》，我国制定了《耐多药结核病防治管理工作方案》[16]，强调了结核病定点医疗机构与防控机构之间的合作(简称“医防合作”)。确立了结核病定点医疗机构、基层医疗卫生机构、疾病预防控制机构在患者发现、管理、感染控制和健康教育等方面分工明确、协调配合的耐多药结核病防治服务体系。国家科技重大专项基金项目自2010年3月1日开始，在我国部分地区建立医防合作防治耐多药结核病机制，开展耐多药结核病的发现和治疗管理工作，研究显示医防合作干预后发现的耐多药肺结核病患者数是干预前的9.8倍；纳入耐多药结核病治疗的患者中，93.1%使用了规范的初始化疗方案，是干预前的7倍。患者由医院转诊到疾病预防控制机构的到位率由干预前的0提高到干预后的92.8%。干预后患者自付医疗费用比例、灾难性支出患者比例分别由干预前的75.4%、76.7%下降到18.0%、44.7%。充分说明建立良好的医防合作机制，能够有效提高耐多药结核病患者的发现率和治疗效果[14]。

医防合作是我国结核病控制策略上重要的一环，抓好这一环，才能更好的迎接耐多药结核病控制策略实施过程中所面临的困难和挑战。

3 临床医学学科

早期发现传染源并及时进行治疗和管理，是防治结核病中切断传播途径起主导作用的预防措施[17]，临床医学学科在结核病传染源的发现治疗方面拥有着不可替代的地位。结核病关系着多个脏器，涉及多个临床学科，各临床学科间的相互合作也就显得格外重要。

肺结核是呼吸系统疾病中的最重要病种之一，虽然随着结核病预防控制和管理的更加合理化和学科划分的日益精细化，结核科与呼吸科逐渐形成了两个相互协同又相互独立的科室，两者之间的联系仍然十分紧密。在学术研究中，结核科与呼吸科向来都不乏交集，结核病与结节病的鉴别诊断一直以来都是两科医生研究的热点。而支气管扩张(简称“支扩”)与非结核分枝杆菌(NTM)肺病孰因孰果，至今尚未阐明。研究将支扩合并NTM肺病患者与单纯支扩患者的临床特点进行比较后得出结论： 合并NTM肺病的支扩患者的易感因素以女性、南方居民和长期使用免疫抑制剂者居多，影像学表现非典型支扩样改变，而是以上中肺野病灶为主，薄壁小空洞、小结节或条索影常见。对支扩合并NTM肺病的诊治有一定的指导作用[18]。该研究的另一个重要意义在于，支扩患者痰涂片找到抗酸杆菌时一定要注意进行菌种鉴定，以避免误诊为结核病[18]。在临床上，呼吸科医生在首诊肺结核患者的诊断与处理上扮演着至关重要的角色，研究显示有咳嗽、咳痰、胸闷、气促等常见呼吸道症状的肺结核患者首诊单位为综合医院、乡镇卫生院(社区卫生服务中心)、村卫生所(社区卫生服务站)和私人诊所等各种类型医疗机构的比例占93.1%，而结核病防治机构仅占6.9%[15]。因此，临床一线的呼吸科医生对肺结核传染源的发现、报告、登记和健康教育有着不可推卸的责任。

由于对公共卫生安全的危害性较肺结核低，肺外结核病的受关注度不及肺结核病，但肺外结核病常常会给患者造成巨大的痛苦，如脊柱结核常是致残的元凶之一，而生殖系统结核也常导致不孕不育。因此，肺外结核病同样值得其他学科的临床医生去关注。我国尚无完整的肺外结核的流行病学资料，天津市2011—2013年报告肺外结核患者例数年递增率超过10%，报告发病率分别为6.37/10万、6.73/10万、7.37/10万，呈上升趋势[19]，上海市1996—1999年的研究资料显示肺外结核病占结核病的比例为9.7%～11.9%,死亡占结核病死亡的比例为14.1%～17.6%[20]。目前，肺外结核病诊治上存在诸多难点、疑点，患者通常是以肺外症状首先就诊于综合性医院的相关临床科室，由于肺外结核病在获得细菌学诊断依据时存在困难，在影像学和病理学上常缺乏典型的表现，临床医生诊断上过分倚重γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assays, IGRAs)，过诊、误诊现象时有发生。由于缺乏规范的培训，临床医生在肺外结核病化学药物治疗上仍然存在着不规范的现象。结核病专科医生常常也会遭遇肺外结核治疗效果欠佳的困扰，而耐药的诊断也往往也只停留在理论的层面上。肺外结核病的精确诊断和规范治疗为学科间交流合作留下了新的课题。

外科参与是结核病诊断与治疗的重要组成部分。诊断上，外科手术是获取组织病理的主要手段；治疗上，在严格掌握手术指证，选择适当的手术时机的同时配合以规范的抗结核治疗方案，将会提高患者的治愈率。在我国，外科手术治疗结核病的方法已日趋成熟，针对作为研究热点和重点的耐多药肺结核(MDR-PTB)的手术治疗，国内多项研究都给出了手术时机与手术适应证[21-23]，研究[21]还取得了较好的治疗效果，痰菌阴转率达到90.2%。而对于骨关节结核，早期通过外科手术切开排脓或病灶清除术，可以起到改善结核中毒症状，延缓疾病进展，减轻局部压迫的效果。后期脊柱内固定、关节融合、成形、置换等手术对于病变部位功能的恢复以及提高患者的生活质量都具有积极的作用[24]。

结核科与各临床科室之间通过加深沟通和交流，集合各学科的智慧，可以让结核病的诊断方法更加丰富、精准，治疗更加规范、有效，形成合作共赢的局面，促进结核病防治体系进一步优化和完善。

4 交叉学科

学科交叉逐渐形成一批交叉学科，它融合了不同学科的范畴，推动了以往被专业学科所忽视的领域的研究，增加了各学科之间的交流。这些交叉学科的发展不断推动着科学进步，体现了科学向综合性发展的趋势[25]。

医学上常见的交叉学科有生物化学，病理生理学、医学影像学、生物医学工程等。它们的表现也相当活跃。简单地梳理一下结核病的诊断和治疗的发展过程，不难发现交叉学科对结核病研究的影响一直在潜移默化的进行着,最为熟知的的就是医学影像学。

在肺结核的诊断中，影像学占有重要的地位，X线的发现并被广泛运用，使结核病诊断能力得到了很大的提升。胸片是诊断肺结核必备的基础影像手段，而胸部CT不仅大大提高了肺结核的诊断率，而且更是重要的鉴别诊断方法。近年来，在分子生物学与影像学基础上形成的分子影像学发展迅速，利用活化的巨噬细胞是结核相关炎症主要成分的原理，将巨噬细胞示踪剂能作为检测结核分枝杆菌更有特异性的显像剂，对影像学辅助结核诊断将会有更大的帮助[26]。

融合了物理学、化学和影像学等多学科技术的介入医学目前已广泛应用于结核病的诊断与治疗，并发挥着重要的作用。介入学方法对结核病尤其是菌阴肺结核及肺外结核，在获取病变部位组织标本上有着不可取代的优势。电子纤维支气管镜技术目前是支气管结核诊治的主要手段，经支气管超声引导针吸活检术(EBUS-TBNA)总体灵敏度为94.02%，特异度为100%，对结核病的诊断率超过80%[27]。新近出现的电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)以电磁定位技术为基础，结合计算机虚拟支气管镜与高分辨率螺旋CT的特点，可准确到达常规支气管镜无法到达的肺外周病灶，帮助获取病变组织进行病理检查[28]。而在电子纤维支气管镜技术基础上引进工业技术发展而来的球囊扩张、冷冻、支架、激光、高频电刀、氩气刀等新技术异军突起，丰富了支气管结核的治疗手段，提高了支气管结核的治疗疗效，使支气管结核病的介入治疗日臻成熟。

可以说，交叉学科蓬勃的生命力在结核病的诊治上可谓体现得得淋漓精致，随着交叉学科的不断发展，可以期待未来它们与结核病学碰撞出越来越多的火花，使结核病的防治工作如虎添翼。

古语云“能用众力，则无敌于天下矣；能用众智，则无畏于圣人矣。”我国结核病防治工作要达到新的高度、新的标准，离不开结核病学与各学科之间的密切合作。多学科之间更为深入的交叉、渗透和融合才能为结核病学打造更好的科学技术平台，探索更为科学有效的诊断、治疗、预防以及管理策略。