天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗帕金森病的疗效及对血清炎性因子和SOD、MDA、Cys-C的影响

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帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种多发于中老年病人的神经系统变性疾病，平均发病年龄为60岁，特征是病人有运动障碍[1]，临床表现主要是运动症状，包括肌强直、运动迟缓、静止性震颤和姿势步态障碍。也可伴有非运动症状，如便秘、抑郁和睡眠障碍等。PD给病人的身体健康和心理均造成了严重的影响[2]。药物治疗是PD最主要的治疗手段。左旋多巴为抗震颤麻痹药，是公认的治疗PD的有效药物[3]。天麻钩藤颗粒为中成药，由《中医内科杂病证治新义》中的天麻钩藤饮为基础化裁而来的临床用药。有平肝熄风，清热活血之功，常用于肝阳偏亢，肝风上扰证。天麻具有保护多巴胺能神经元，改善帕金森症状的功效[4]。血清炎症因子包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-2水平可反映PD的炎症情况[5]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)用于监测继发性自由基过氧化损伤及其自由基清除药物治疗效果，作为氧化应激指标[6]。血清胱抑素C(cystatin C，Cys-C)水平与PD的病程进展相关，反映病情的严重程度，可用于判断神经元的修复情况[7]。本研究以我院2014年12月—2016年12月收治的PD病人为研究对象，探讨天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗PD的疗效及对血清炎性因子和SOD、MDA、Cys-C的影响，以期为PD的临床治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年12月—2016年12月收治的PD病人100例，入选标准：①符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》中有关PD的诊断标准[8]，并经临床表现、实验室检查、影像学检查、生物学标志物[如多巴胺(DA)水平]等辅助检查确诊；②年龄40岁～75岁；③入院前3个月内未有天麻钩藤颗粒、左旋多巴等相关药物使用史；④自愿受试并签署知情同意书，依从性好；⑤能严格遵医嘱服药、接受定期随访，临床资料齐全。排除标准：①特发性震颤；②帕金森叠加综合征；③严重痴呆或精神疾病病人；④合并恶性肿瘤或其他心、肾、脑等疾病者；⑤依从性较差，无法按规定用药者。采取随机数字表法分为两组。研究组50例，男22例，女28例；年龄(57.15±8.26)岁；病程(4.71±2.43)年。对照组50例，男20例，女30例；年龄(56.90±8.12)岁；病程(4.85±2.27)年。两组基线资料相比差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 用药前须对两组病人给予相同的健康教育，以提高其用药依从性。对照组：给予左旋多巴片(昆明振华制药厂，国药准字H53020598)治疗，起始剂量每次1.25 g，2次/日，随后根据病情逐渐递增至不出现副作用的适合剂量维持，3次/日。研究组：在对照组基础上加用天麻钩藤颗粒(成都九芝堂金鼎药业，国药准字Z51021084)，主要成分为天麻、钩藤、石决明、栀子、黄芩、牛膝、杜仲(盐制)、益母草、桑寄生、首乌藤、茯苓，每次5 g，3次/日。两组均以3个月为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 血清指标测定 于治疗前和治疗1个月后清晨各抽取1次空腹肘静脉血5 mL，离心分离血清，再置于-80 ℃冰箱中保存，备用；仪器采取全自动生化分析仪(日本日立，型号7600-020)，运用酶联免疫吸附法测定SOD、MDA、Cys-C以及血清炎症因子TNF-α、IL-6、IL-2水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技，严格根据各试剂盒配套说明书制定的检测步骤测定。

1.3.2 不良反应 详细记录所有病人用药期间因药物而引发的恶心、便秘、头晕等胃肠道反应，体位性低血压以及头痛、失眠的神经-精神症状等不良反应。

1.4 疗效判定标准 采用帕金森评分量表(UPDRS)Ⅲ评定临床疗效，显效：好转率大于50%；有效：好转率10%～50%；无效：好转率低于10%[9]。好转率=(治疗前UPDRSⅢ评分-治疗后UPDRSⅢ评分)/治疗前UPDRSⅢ评分×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗3个月后，研究组总有效率达82.0%，高于对照组的64.0%，差异有统计学意义(χ2=4.11，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组血清炎症因子比较 与治疗前相比，两组治疗3个月后血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均显著降低(P<0.01)，但研究组降低程度较对照组更明显(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较(±s)

2.3 两组SOD、MDA、Cys-C比较 与治疗前相比，两组治疗3个月后血清MDA、Cys-C水平均显著降低(P<0.01)，SOD水平均显著升高(P<0.01)，但研究组改善较对照组更显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较(±s)

2.4 两组不良反应比较 研究组因药物所致的不良反应率为8.0%(4/50)，与对照组[12.0%(6/50)]比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均未见严重不良反应/事件。详见表4。

表4 两组药物不良反应比较

3 讨 论

PD致病因素复杂，且发病机制亦不明朗。研究显示PD病人纹状体DA含量显著性减少，主要是因为中脑黑质DA能神经元变性死亡[10]。DA是大脑指挥身体其他部分运动的一种神经递质，促发所有基本运动。DA含量减少使病人出现震颤、僵直和运动迟缓等一系列的症状。PD多巴胺能神经元变性死亡的确切病因尚不清楚，环境因素、年龄老化、遗传因素、氧化应激等均可能参与此病理改变[11]。左旋多巴用于原发性震颤麻痹症及非药源性震颤麻痹综合征，对中度、轻度效果较好。其作用机制可能是DA的前体左旋多巴通过血脑屏障入脑，经多巴胺脱羧酶脱羧转变成多巴胺，起到补充脑内多巴胺，缓解帕金森临床症状的作用[12]。但长期使用左旋多巴，胃肠道反应发生率较高，由于新生的多巴胺作用于心脏β受体，还会引起低血压等心血管系统症状[13]。

中医学认为PD具有缓慢起病、逐渐加重的特点，属中医“虚损”范畴，病名称之为“颤痉”。主要病变脏腑在肾、脾、肝三脏。因“肾主骨，生髓，上荣于脑”，肾虚则脑髓不足，反应迟钝，动作徐缓；“脾主肌肉”，为气血生化之源，脾虚则气血亏乏，肌肉失养，致肌肉强劲拘挛。肾精不足，气血亏虚，致虚风内动，震颤由是而生。中医治疗帕金森病，立足于“燥湿化痰、滋肾补脑、缓肝熄风、健脾益气”。痰瘀同源，有血瘀征象者，活血化瘀[14]。天麻钩藤颗粒方中天麻、钩藤、石决明均有平肝息风之效，用以为君。山栀、黄芩清热泻火，使肝经不致偏亢，是为臣药。益母草活血利水，牛膝引血下行，配合杜仲、桑寄生能补益肝肾，夜交藤、朱茯神安神定志，为佐使药。诸药合用，共奏清热安神，补益安神，平肝息风之功[15]。本研究显示，研究组治疗3个月后总有效率达82.0%，高于对照组的64.0%。说明采取天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗PD更能有效缓解病人症状体征，临床效果更佳。究其原因可能与天麻钩藤颗粒方中天麻、钩藤、益母草等均具有活血、安神、镇静、神经保护等多重药理作用有关[16]。从用药安全的角度来看，两组不良反应率均较低，组间对比差异无统计学意义，且症状均较轻微，未见其他不良反应/事件，说明帕金森病人对上述药物的耐受性均较高。

正常情况下TNF-α、IL-6、IL-2对机体具有保护作用，过量释放时则会对机体造成免疫病理损伤。PD病人脑内增高的炎症因子通过血脑屏障进入血循环，引起血清炎症因子升高。TNF-α、IL-6、IL-2均为促炎细胞因子，诱发炎性反应，导致神经元受损或凋亡[17]。本研究结果显示，与治疗前相比，两组治疗3个月后血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均显著降低，且研究组下降较对照组更明显，夏玲珍等[18]报道显示天麻素可通过抑制中枢神经系统中小神经胶质细胞(MG)IL-6、IL-1β表达，起到降低MG损伤的作用。说明PD病人采取天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗，增效的作用机制之一可能是通过降低PD病人机体炎症因子水平、改善炎症反应实现的。SOD是生物体内清除氧自由基的首要物质，SOD对抗与阻断氧自由基对细胞造成的损害，及时修复受损细胞。MDA是脂质氧化最终产物，MDA降低说明机体脂质过氧化程度和神经元受损程度降低。Cys-C可抑制炎症反应及细胞损伤，保护神经元免受外源性刺激造成的细胞毒性伤害[19]。本研究结果显示，与治疗前相比，两组治疗3个月后血清MDA、Cys-C水平均明显降低，SOD水平明显升高，且研究组以上指标改善较对照组更明显；提示天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗PD，能有效降低机体氧化应激水平，使其免受自由基的损伤，促进神经元修复，这与陈琰等[20]的研究结果相似。动物实验表明，天麻素可明显清除氧自由基，降低MDA水平，升高SOD水平。可见天麻钩藤颗粒治疗PD的另一关键机制可能是通过调节病人机体MDA、SOD水平、改善氧化应激状态的途径完成的[21]。

综上所述，天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗PD能有效缓解或消除病人症状体征，降低机体炎症反应、调控氧化应激状态，保护脑神经，疗效显著且安全可靠，可作为临床治疗PD的理想方案。但本研究也存在如样本量有限、观察指标不够全面等局限性，所以对于天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗PD病人的具体作用机制及远期疗效与安全性，仍有待更多大样本、多中心、大规模的长期研究进一步论证与分析。

[1] 赵珺，王洁，李阳，等.帕金森病痴呆发病机制及其影响因素[J].中国临床研究，2015，28(2)：261-264.

[2] Zhang H，Gu Z，Sun L，et al.Clinical manifestation of Parkinson’s disease in association with rapid eye movement sleep behavior disorder onset.[J].Eur Neurol，2016，76(3-4)：154-160.

[3] Suppa A，Boloqna M，Conte A，et al.The effect of L-dopa in Parkinson’s disease as revealed by neurophysiological studies of motor and sensory functions[J].Expert Rev Neurother，2017，17(2)：181-192.

[4] 李红月，孙志伟，王淑琴.天麻素在神经系统的药理作用研究概况[J].中国医院药学杂志，2015，35(11)：1047-1050.

[5] 罗旺胜，朱静.4项指标在帕金森病患者中的表达及其与认知功能的关联[J].检验医学与临床，2017，14(8)：1131-1132.

[6] Farias CC，Bonifacio KL，Bortolasci CC，et al.Highly specific changes in antioxidant levels and lipid peroxidation in Parkinson’s disease and its progression：disease and staging biomarkers and new drug targets[J].Neurosci Lett，2016，617：66-71.

[7] 叶明，陈育华，刘晓林，等.帕金森病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平的变化及其临床意义[J].中华全科医学，2016，14(12)：268-271.

[8] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准(2016版)[J].中华神经科杂志，2016，49(4)：2004-2007.

[9] 朱爱军，谭绍云，张双双.普拉克索联合美多巴治疗晚期帕金森病临床疗效观察[J].疑难病杂志，2015，14(1)：26-28.

[10] Kalia LV，Lang AE.Parkinson’s disease[J].Lancet，2015，386(9996)：896-912.

[11] 刘佳，段春礼，杨慧.帕金森发病机制与治疗研究进展[J].生物科学进展，2015，46(3)：163-169.

[12] 李琼，李楠楠，朱洁.神经节苷脂联合左旋多巴治疗帕金森病的机制研究[J].海南医学院院报，2016，22(23)：2833-2836.

[13] 霍青，于亚萍.中药治疗帕金森病临床疗效的系统评价[J].环球中医药，2014，7(1)：29-34.

[14] 黄志兰，赵杨，陆艳，等.中西医结合治疗肝肾阴虚型帕金森病30例临床观察[J].江苏中医药，2015，47(4)：20-22.

[15] 赵亚明，胡琦.天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗帕金森病的疗效观察[J].现代药物与临床，2017，32(3)：403-406.

[16] 郝博，杨秀娟，冯怡，等.基于化学成分稳定性的钩藤药学研究进展[J].中国中药杂志，2014，39(23)：4532-4537.

[17] 时鹏，屈洪党，李强，等.帕金森病患者血清活化T细胞趋化因子和炎症因子水平及其临床意义[J].蚌埠医学院学报，2016，41(9)：1132-1135.

[18] 夏玲珍，陈雅.天麻素对不同浓度葡萄糖诱导的神经小胶质细胞IL-1β，IL-6表达的影响[J].药物生物技术，2014，21(2)：136-138.

[19] Zou J，Chen Z，Wei X，et al.Cystatin C as a potential therapeutic mediator against Parkinson’s disease via VEGF-induced angiogenesis and enhanced neuronal autophagy in neurovascular units[J].Cell Death Dis，2017，8(6)：e2854.

[20] 陈琰，何富乐，杨卉.天麻钩藤饮治疗帕金森病临床疗效观察[J].心脑血管病防治，2014，13(3)：252-253.

[21] 李飞，成祥林.天麻素对癫痫大鼠海马氧化应激水平的影响[J].实用药物与临床，2015，18(6)：659-661.