红花黄色素联合阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效及对血清IL-8、ET-1、NO水平和血液流变学的影响

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急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是心脑血管疾病的常见类型，是由高血压、动脉粥样硬化等造成的脑组织局部缺血、缺氧性疾病[1]。临床症状主要表现为突发头晕、头痛、半身不遂等，甚至可危及病人生命。近年来，我国老龄化人口逐渐增加，生活水平不断提高，增加了ACI的危险系数，导致其发病率大幅提高，临床多采用溶栓和抗凝治疗[2]。阿加曲班(argatroban，Arg)是一种新型凝血酶抑制剂，抗凝作用比肝素、低分子肝素更优，能够可逆性结合凝血酶催化位点，直接抑制凝血酶的催化和诱导反应，发挥抗凝血的作用，出血倾向小，不良反应较少[3]。红花黄色素(safflow yellow，SY)是中药红花的有效成分提取物，具有延缓凝血酶原时间和凝血时间的作用，能够抑制血小板吸附、血栓形成[4]。有研究表明，SY辅助治疗ACI疗效显著，改善脑血微循环优势明显[5]。

研究显示白细胞介素(interleukin，IL)-8参与了脑梗死的病理生理过程，且与病人认知功能障碍呈正相关[6]。既往有报道称血管内皮功能指标[如内皮素(endothelin，ET)-1、一氧化氮(nitric oxide，NO)等]与脑梗死有一定的关系，血管内皮功能损伤是引发ACI的重要因素[7]。监测血液流变学指标在脑梗死早期诊断及评估病情等方面具有较高临床价值[8]。本研究以2015年3月—2017年3月我院收治的ACI病人为研究对象，探讨SY联合Arg治疗ACI的疗效及对病人血清IL-8、ET-1、NO水平和血液流变学指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2015年3月—2017年3月收治的108例ACI病人，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中制定的ACI诊断标准[9]；②首次发病，并于48 h内入院就诊；③年龄大于18岁；④自愿参与本次研究，签署知情同意书；⑤经 CT 或 MRI证实单个梗死灶；⑥治疗前4周未有他汀类、炎症抑制类等相关药物治疗史；⑦无严重并发症，肝肾功能、凝血功能等均正常；⑧依从性良好，临床资料齐全。排除标准：①对治疗药物过敏者；②肝肾功能障碍或患有其他器质性疾病者；③严重精神疾病，无法正常配合治疗者；④合并恶性肿瘤或免疫系统疾病者；⑤经CT 或 MRI检查为脑出血或短暂性脑缺血发作(TIA)者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦血常规及凝血系统功能异常者。

采用随机数字表法均分为两组。对照组54例，男29例，女25例；年龄(58.5±6.9)岁；病程(11.4±3.2)h；血栓部位：颈动脉系统血栓30例，椎动脉系统血栓24例；合并基础疾病：高血压16例，高脂血症20例，糖尿病18例。观察组54例，男30例，女24例；年龄(59.4±7.8)岁；病程(12.1±2.5)h；血栓部位：颈动脉系统血栓28例，椎动脉系统血栓26例；合并基础疾病：高血压18例，高血脂16例，糖尿病20例。两组基线资料相比差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审查同意。

1.2 方法 所有病人一经确诊后均进行常规治疗，具体参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]：①一般处理，吸氧、心脏检测、体温管理、血压血糖控制；②特异性治疗，改善脑血循环，包括溶栓、抗凝、抗血小板等，保护神经。对照组：在此基础上，给予Arg(广州三菱制药，国药准字J20100121)治疗；具体为1 d～2 d时，将60 mg Arg加入500 mL生理盐水中混合均匀，而后持续静脉泵入24 h；3 d～7 d时，将10 mg Arg与100 mL生理盐水均匀混合，持续泵入3 h内完成，2次/日；8 d～14 d时，将10 mg Arg与100 mL生理盐水均匀混合，持续泵入3 h内完成，1次/日。观察组：在对照组基础上加用红花黄色素(山西华辉凯德制药，国药准字Z2005059)100 mg加入250 mL生理盐水中静脉输注，1次/日。两组均连续治疗2周。两组病人病情稳定后的后续处理参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]执行。

1.3 观察指标

1.3.1 血清指标检测 两组病人均于治疗前和治疗2周后，采集空腹外周静脉血5 mL，低速分离血浆后取上清液，于-70 ℃冰箱中保存待测；采取全自动生化分析仪(日本日立，型号7000)，NO应用硝酸还原酶法进行检测，ET-1应用放射免疫法测定，应用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定IL-8，试剂盒均由法国Diaclone公司生产；各操作严格按说明书进行。

1.3.2 血液流变学指标检测 病人均于治疗前和治疗2周后，采集空腹外周静脉血5 mL，采用全自动血液分析仪(重庆麦迪克，型号MDK-3200)，对血浆黏度(PV)、全血黏度(WBV)、红细胞比容(HCT)、红细胞聚集指数(RCAI)等血液流变学指标进行检测，HCT采用毛细管法，RCAI采用魏氏法。

1.3.3 不良反应 治疗期间记录病人因药物引起的头痛、恶心等不良反应/事件。

1.4 疗效判定标准 基本痊愈：治疗后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分降低90%～100%，病残程度判定为0级；显效：NIHSS评分降低46%～89%，病残程度判定为1级～3 级；有效：NIHSS评分降低18%～45%；无效：NIHSS评分降低<18%或NIHSS 评分增加>18%，或死亡[10]。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗2周后，观察组总有效率为90.7%，明显高于对照组的75.9%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 血清指标比较 与治疗前比较，两组治疗2周后血清IL-8、ET-1水平均显著降低(P<0.01)，NO水平显著升高(P<0.01)，且观察组改善较对照组更显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血清指标水平比较(±s)

2.3 血液流变学指标比较 与治疗前相比，两组治疗2周后RCAI、HCT、WBV和PV值均显著降低(P<0.01)，且观察组下降较对照组更显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s)

2.4 不良反应 治疗期间两组均无死亡与脱失病例。对照组发生头痛2例，恶心1例，牙龈出血2例，总发生率为9.3%(5/54)；观察组发生牙龈出血2例，总发生率为3.7%(2/54)。两组均未发生严重不良反应，肝肾功能、血常规等指标未见异常，且不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.241)。

3 讨 论

现代医学认为ACI的发生、发展诱发因素较多，如内皮细胞损伤、血小板聚集功能增强、血浆黏度增加、红细胞聚集、炎症反应、血管内皮功能失调等，其中内皮细胞损伤和炎症反应是诱导ACI的重要因素[11]。目前对于ACI的治疗原则是恢复脑部血流的供给，减轻脑组织缺血、缺氧状态。Arg是一种合成低分子左旋精氨酸衍生物，可作为选择性凝血酶抑制剂起抗凝作用，同时能够下调各种导致炎症和血栓的因子。其作用机制包括[12]：①与凝血酶催化位点可逆结合，抑制凝血酶催化和诱导过程，活化凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ和抑制血小板的聚集发挥抗凝血的作用；②抑制凝血酶诱导白细胞趋化，阻碍细胞间黏附分子和炎症黏附分子的表达，减轻炎症反应；③抑制凝血酶释放碱性成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子，降低血管平滑肌细胞的增殖速率，减缓动脉粥样硬化进展，间接抑制血管内皮损伤。一项Meta分析显示ACI采用中西医结合治疗较单一西药治疗疗效更优[13]。

中医认为ACI属于“中风”范畴，由瘀阻脉络、气虚血瘀所致。治疗以益气活血化瘀、芳香开窍、清热解毒药物为主。红花作为传统活血化瘀药物，具有活血通络、化瘀止痛的功效，红花黄色素是红花的主要活性成分之一，具有抗血小板聚集、抑制炎症反应、扩张血管、降低血压、提高组织脏器供血、促进血液循环等多种药理作用，在ACI治疗中具有良好的应用基础[14]。有研究表明，SY用于ACI治疗，能够有效改善病人血液流变学和血流动力学，且安全性较高[15]。

本研究结果显示，治疗2周后，观察组总有效率为90.7%，明显高于对照组的75.9%，差异有统计学意义(P<0.05)。这与吉智等[16]报道结果一致。提示ACI采取SY联合Arg治疗更有助于保护病人神经功能，改善预后，提高治疗效果。究其原因可能与SY具有提高机体耐受缺氧能力、抗氧化、抑制细胞凋亡、降血脂作用、抗自由基、抗炎等多重药理作用密切相关。本研究结果显示：观察组治疗2周后RCAI、HCT、WBV和PV值均显著低于对照组，这与有关研究结果相似[17]。动物实验研究亦表明SY能通过扩张血管、降低血液黏度、抑制血小板聚集与血栓形成等途径，缩小脑梗死面积、减轻脑缺血再灌注损伤[18]，可见SY联合Arg治疗方案在维持心血管系统稳态、基础血管张力及改善血流动力学状态等上优势更为突出，这可能也是SY发挥抗ACI的重要增效因素之一。此外两组不良反应发生率均较低且未有严重不良事件发生，与相关报道[19-20]结果相似，说明ACI病人对SY+Arg联合用药方案的耐受性较高。

IL-8是炎症反应的重要介质，和ACI的发生、发展密切相关，可直接损伤血管内壁，改变血管通透性，可增加血管内皮细胞和血管间的黏附性，具有凝血和收缩血管的作用[21]。NO是经过内皮细胞一氧化氮合酶(NOS)催化产生的血管舒张因子，能扩张血管、松弛平滑肌，同时能增加血管致密性，阻止白细胞黏附内皮及平滑肌，减轻炎症反应，并能抗动脉粥样硬化，降低血小板的聚集能力[22]。ET-1 是分泌作用强、持续时间久的缩血管活性多肽，存在于内皮细胞，能够收缩血管，大量增殖可损伤内皮细胞。ET-1、NO为氧化应激指标，血管内皮功能失调时NO水平降低、ET-1水平升高。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗2周后血清IL-8、ET-1水平均降低，NO水平显著升高，说明联合用药方案在调节ACI病人血清IL-8、ET-1、NO水平方面更有优势。朱振洪等[23]研究显示SY能通过抑制脑组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β等炎性介质表达，发挥脑保护作用。王晓丽等[24]报道称SY还可通过降低脑组织中丙二醛(MDA)含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)活性等方式，防止脑缺血再灌注损伤。据此可见加用SY治疗ACI增效的另一关键机制是通过抑制炎性反应、调节氧化应激状态、改善血管内皮功能的途径实现的。

综上所述，SY联合Arg治疗ACI更能有效保护病人神经功能，改善预后，疗效显著且安全可靠，可能与其显著改善血清中IL-8、ET-1、NO水平及血液流变学状态有关，可作为ACI临床治疗一种较为理想的用药方案。但对于SY联合Arg用药方案的具体作用机制和远期疗效与安全性，仍需大样本、多方位、大规模的临床研究加以论证与分析。

[1] Wu XN，Zhang T，Wang J，et al.Magnetic resonance diffusion tensor imaging following major ozonated autohemotherapy for treatment of acute cerebral infarction[J].Neural Regen Res，2016，11(7)：1115-1121.

[2] Meng ZY，Song WQ.Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves motor dysfunction after cerebral infarction[J].Neural Regen Res，2017，12(4)：610-613.

[3] Treschan TA，Schaefer MS，Geib J，et al.Argatroban versus Lepirudin in critically ill patients (ALicia)： a randomized controlled trial[J].Crit Care，2014，18(5)：1-8.

[4] 吕艳英.红花黄色素注射液对急性脑梗死患者血液流变学和高敏C反应蛋白的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12(12)：1513-1514.

[5] 黄庆松，王朝，马玉苹.红花黄色素配合西药治疗脑梗塞及对血液流变学的影响[J].陕西中医，2014，35(12)：1610-1612.

[6] 罗会玲，彭旭.脑梗死患者血清白介素6、白介素8水平变化及其与认知功能障碍的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(1)：155-154；157.

[7] 李媛媛，王琪.同型半胱氨酸及血管内皮功能检测在脑梗死中的应用[J].检验医学，2014，29(10)：1028-1030.

[8] 郭运芬.脑梗死患者血小板参数凝血功能和血液流变学指标检测的临床价值[J].山西医药杂志，2015，44(3)：257-259.

[9] 中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257.

[10] 国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：99-104.

[11] 车楠.阿加曲班辅助治疗对急性脑梗死患者神经功能、内皮损伤、炎症状态的影响[J].海南医学院学报，2016，22(15)：1745-1748.

[12] Zhang F，Li X，Dong Q，et al.Risk of acute cerebral infarction and plasma asymmetrical dimethylarginine and homocysteine levels： a clinical correlation analysis of Chinese population[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(9)：2225-2232.

[13] 苏浩，陈懿，葛金文.中西医结合治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析[J].中华中医药学刊，2015，33(4)：806-809.

[14] 南毛球，戴军，黄光群，等.红花黄色素联合尿激酶对急性脑梗死患者血清MMP-9、S-100B蛋白和NO的影响[J].临床和实验医学杂志，2016，15(19)：1878-1880.

[15] 庞伟，李洪涛，程弘宇，等.阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死的效果观察[J].解放军医药杂志，2017，29(4)：70-74.

[16] 吉智，范秀博.注射用红花黄色素联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31(2)：158-162.

[17] 邓素锦，刘小媛，张丽.红花黄色素联合阿加曲班对急性脑梗死患者血液流变学及炎症因子的影响[J].浙江中西医结合杂志，2016，26(10)：915-918.

[18] 翟小虎，李玉文，王明明，等.红花黄色素A联用β乳香酸对血瘀证大鼠全血粘度和凝血功能的影响[J].实验动物科学，2016，33(2)：46-49.

[19] 武桂花，王玉芬.红花黄色素治疗急性脑梗死的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(5)：115-116.

[20] 崔寒尽，何浩宇，邢之华.红花黄色素注射液治疗急性脑梗死总有效率和安全性的Meta分析[J].中成药，2011，33(8)：1299-1302.

[21] 李杰，王国祥，汤武装，等.羟基红花黄色素A治疗急性脑梗死效果观察[J].山东医药，2014，54(42)：65-67.

[22] 沙瑞娟，华平，陈洁，等.阿加曲班注射液联合依达拉奉治疗急性缺血性脑梗死的临床疗效[J].现代药物与临床，2014，29(8)：923-926.

[23] 朱振洪，黄小飞，王玉，等.丹红注射液与羟基红花黄色素A对大鼠脑缺血再灌注后IL-1β、TNF-α和Caspase-3 mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志，2016，31(4)：1390-1393.

[24] 王晓丽，王毅，张赛，等.红花黄色素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014，28(1)：12-14.