干预炎症反应改善糖尿病心肌病的作用研究进展

庄儒麟、周晓慧综述，范慧敏、刘中民审校

糖尿病是当今危害人类健康的三大疾病之一，预计到2025年全球糖尿病患者将会增加到3亿。据统计，糖尿病患者中约65%死于心血管疾病并发症[1]。糖尿病心肌病作为糖尿病主要的心血管并发症之一，近年来逐渐受到关注。

1 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是独立于冠心病、高血压病、重大心脏瓣膜疾病的以心室功能不全为主要表现的疾病，最初表现为无症状的舒张功能障碍，逐渐进展为有症状的心力衰竭[2]。1972年，Rubler等[3]首次发现糖尿病患者并发心力衰竭的风险明显增加。1974年，Hamby等[4]首次提出“糖尿病心肌病”这一概念。随后的研究证实，糖尿病是一个独立且强有力的心力衰竭危险因素。糖尿病患者并发心力衰竭的概率是非糖尿病患者的2倍，同时，一旦糖尿病患者并发心力衰竭，死亡风险也增加 3 倍[5]。

2 糖尿病心肌病的病理和生理改变

糖尿病心肌病患者早期主要为射血分数正常的左心室舒张功能障碍，后期在严重舒张性心力衰竭的基础上发展为射血分数降低的收缩功能障碍的心力衰竭[6]，心肌细胞表现为肥大、间质纤维化、细胞凋亡增加以及氧化应激反应加重等病理改变。糖尿病患者均存在心脏增大，尤其是病程较长的糖尿病患者可见明显的心肌细胞肥大和纤维化[7]。研究发现，糖基化终产物和胶原的沉积，是造成糖尿病晚期心肌顺应性下降和心室肥大的主要原因[8]。1型和2型糖尿病各种啮齿类动物模型也均存在舒张功能不全的特点。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型中，大鼠和小鼠均出现心室舒张功能损害[9]。在无高血压的情况下，糖尿病大鼠和小鼠的心脏质量和体重比（HW/BW）增加，心肌细胞肥大，与心肌肥厚相关的基因表达水平明显上调[10]。

3 糖尿病心肌病的发生机制

研究证实，以下因素与糖尿病心肌病的发生密切相关：（1）系统性代谢紊乱，包括心肌局部葡萄糖转运体（GLUT4）表达障碍导致的葡萄糖代谢障碍，心肌细胞线粒体功能障碍导致的心肌细胞凋亡增加，脂肪代谢异常导致脂滴颗粒在心肌细胞内的聚积影响心肌细胞舒缩功能等；（2）高胰岛素血症，高水平的胰岛素通过结合胰岛素样生长因子-1受体和磷脂酰肌醇3-激酶激酶（PI3K）/丝苏氨酸蛋白激酶（Akt）-1信号通路促进心肌细胞肥大；（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，增加心肌细胞氧化损伤、促进心肌细胞和内皮细胞的凋亡和坏死；（4）心脏自主神经病变，表现为心脏β肾上腺能兴奋性增强，诱发心肌细胞肥厚、间质纤维化及心肌细胞的凋亡；（5）糖尿病的微血管病变[11]、蛋白激酶C（PKC）的激活、缺氧诱导因子-1的激活等也都参与了糖尿病心肌病的发生和发展[12]；（6）炎症反应。近年研究发现，炎症反应与全身的代谢异常以及心肌细胞功能障碍密切相关，因此，炎症反应在糖尿病心血管病并发症发生机制中的作用越来越受到重视[13]。

4 慢性炎症在糖尿病心肌病发生中的作用

在代谢综合征和2型糖尿病患者中，内脏脂肪细胞分泌细胞因子和趋化因子，导致患者全身慢性、低度炎症的发生。循环中的细胞因子和趋化因子进一步增加糖尿病患者的胰岛素抵抗，并直接导致了糖尿病患者心肌组织中炎症的发生[14]。高糖和异常的血脂可以通过调节多种信号通路直接诱导心肌细胞中细胞因子、趋化因子和黏附分子分泌增加[15,16]。RAAS激活、晚期糖基化终末产物的沉积和损伤相关模式分子都可以主要通过作用于Toll样受体介导糖尿病心脏炎症的发生[17]。白细胞在心肌的浸润导致炎症的进一步发展，促进细胞因子和促纤维化因子的分泌，促进活性氧（ROS）的产生。炎症级联反应产生的介质依次调节心肌细胞内特定的信号传导机制，导致心肌细胞肥大、线粒体功能障碍、内质网应激增加、成纤维细胞增殖和胶原的生成[15,17]。

4.1 T淋巴细胞在糖尿病心肌病发生、发展中的作用

T淋巴细胞尤其是CD4+T辅助细胞（Th 细胞），被认为是全身性慢性炎症的主要参与者[18]。激活的T细胞被认为是缺血性心力衰竭病理重构的重要参与因素[19]。Th细胞亚群平衡的打破，如Th1、Th17细胞的增加，或者调节性T细胞的减少，被认为直接导致包括糖尿病、冠心病在内的慢性炎症性疾病的发生和发展[16]。此外，慢性心力衰竭的严重程度和预后也与Th1/Th2平衡和Th17/Treg平衡的打破紧密相关[20]。

近年研究发现，T淋巴细胞反应与糖尿病心肌病的发生密切相关。研究显示，糖尿病患者外周血中促炎性T细胞亚群增加，后者与不良心脏事件的发生率增加有明显的相关性[21]。动物实验也证实，STZ诱导的1型糖尿病大鼠模型的心肌中存在明显的T细胞浸润[22]。给予PKC-θ抑制剂可以保持糖尿病小鼠心肌组织紧密连接的完整性、降低心肌内T细胞浸润，减少心肌纤维化，并改善糖尿病小鼠的心脏功能[23]。进一步的研究发现，缺氧诱导因子1-α通过诱导T细胞凋亡，减少心肌组织T细胞的浸润和炎症因子的释放与募集，减少胶原沉积，发挥糖尿病心肌的保护作用[24]。青藤碱也可以通过减少CD3阳性细胞的浸润，降低肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6的水平,从而改善糖尿病大鼠的心脏功能[25]。而免疫抑制剂芬戈莫德（FTY720）则可能通过下调成熟T淋巴细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体1阻止CD4+T细胞的迁移[26]，抑制糖尿病小鼠心肌的纤维化。Rag1敲除的小鼠因体内缺少CD4+T和CD8+T细胞，心脏中无CD3+T细胞的浸润，在相同条件下饲养后小鼠无心肌纤维化，心肌收缩功能也无明显改变。这些结果提示，T细胞在糖尿病心肌病的发生中发挥重要作用，抑制T细胞的激活或者迁移或能预防糖尿病心肌病的发生和发展[26]。

4.2 巨噬细胞极化与糖尿病心肌病的发生和发展

近年的研究发现，巨噬细胞的极化和其功能与多种疾病的发生密切相关。在体内外不同的微环境中，巨噬细胞表现出明显的可塑性和功能差异。M1型即经典活化的巨噬细胞主要促进炎症反应，而M2型即替代性活化的巨噬细胞则减轻炎症反应并参与组织修复。

最新的研究显示，巨噬细胞分泌的一种凝集素糖蛋白Gla3具有趋化效应，可以吸引更多的巨噬细胞聚集，从而引起正反馈循环，导致组织出现持续性的炎症反应。而且，巨噬细胞分泌的Gla3与胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受密切相关[27]。这确认了巨噬细胞在糖尿病中的作用。在STZ诱导的糖尿病小鼠模型的心脏组织中，单核巨噬细胞浸润增加，随后促炎细胞因子表达水平升高，加剧了免疫炎症反应，这可能进一步导致了小鼠心脏的心室重构。近年研究发现，骨形态发生蛋白（BMP-7）可以激活浸润的单核细胞向抗炎作用的M2型巨噬细胞转化，给予BMP-7增加M2型巨噬细胞的表达，可以减少心肌细胞凋亡，改善糖尿病小鼠的心脏功能[28]。有研究报道，在通过高脂饮食建立的2型糖尿病心肌病小鼠模型中，14-3-3蛋白可以介导巨噬细胞向M2表型极化，从而对小鼠的糖尿病心肌病具有保护作用[29]。

5 干预炎症反应改善糖尿病心肌病的发生和发展

5.1 抑制相关炎症信号通路改善糖尿病心肌病的心脏功能

随着研究者们对炎症反应在糖尿病心肌病发生和发展中重要作用的认识，最近的研究尝试使用炎症相关信号通路的抑制剂来改善心脏功能。在STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，给予p38-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂（SB 203580）8周后，可以明显改善小鼠左心室收缩功能和舒张功能障碍，减轻心脏组织中促炎因子的增加。临床研究显示，药物抑制p38-MAPK信号通路可以减轻1型糖尿病的患者心肌组织中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症相关细胞因子的增加，改善患者明显的收缩功能障碍[30]。

在STZ诱导的糖尿病模型小鼠心脏中，高糖刺激增加心肌细胞中ROS的水平，后者激活核因子（NF）-κB和活化蛋白-1等转录因子进而导致单核细胞趋化蛋白-1、转化生长因子（TGF）-β1以及纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）等的升高，从而介导炎症反应的发生，促进糖尿病心肌病发生和发展[31]。给予雄性db/db小鼠NF-κB抑制剂/抗氧化剂（PDTC）治疗20周后，小鼠心脏NF-κB活性得到抑制，TNF-α和IL-6的水平以及氧化应激反应明显降低，心肌收缩功能得到改善。研究者认为，PDTC的保护作用很有可能与抑制NF-κB通路和清除氧自由基有关[32]。近期报道也证实，青藤碱也可以通过抑制NF-κB的活性，阻断炎症细胞因子介导的免疫反应，从而显著改善糖尿病大鼠的心功能[25]。

5.2 拮抗肾素血管紧张素系统和激肽系统改善糖尿病心肌病的炎症反应

脂肪组织中持续的肾素-血管紧张素系统（RAS）异常激活是糖尿病炎症反应起始和持续的重要因素。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性成分，并通过与血管紧张素1受体（AT1R）和血管紧张素2受体（AT2R）结合发挥作用。糖尿病小鼠心肌组织中血管紧张素受体的表达水平较对照组有所升高[33]。STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，激活的RAS可促进细胞外基质积聚和心脏重构，造成功能障碍，同时上调的IL-1β和TGF-β可能导致心肌僵硬和纤维化， AT1R拮抗剂可以抑制心脏的炎症反应、降低基质金属蛋白酶的活性、抑制心肌细胞凋亡[34]，从而改善糖尿病心肌病的病理改变。提示拮抗RAS可能预防糖尿病心肌病的发生和发展。

激肽释放酶—激肽系统参与心肌组织重构、炎症、血管再生等多个重要的病理生理过程。在糖尿病状态下，高血糖导致具有保护作用的缓激肽受体B2R上调，具有促炎作用的缓激肽受体B1R则通过上调CXCL5、CCL2等趋化因子，导致免疫细胞分泌的细胞因子向心脏迁移，产生炎症反应，从而导致心肌纤维化的发生、心肌僵硬度的增加，最终导致心脏功能障碍[35]。而抑制激肽系统能否明显改善糖尿病心肌病的炎症反应、从而减缓糖尿病心肌病的发生和发展仍有待进一步研究。

6 总结

糖尿病心肌病是一种慢性进展性的疾病，一旦出现心功能障碍，将不可避免地发展为心力衰竭。炎症反应是糖尿病心肌病发生、发展过程中的关键因素，淋巴细胞、炎症因子和炎症相关的信号通路都参与其中。因此，控制炎症的始发因素，调控特定的细胞亚群或者相关的炎症通路可能预防或者改善糖尿病心肌病的进程和病理过程。然而，不同效应性细胞亚群在糖尿病心肌病发生中的作用及其迁移的机制仍不清楚；拮抗炎症的起始因素如RAS和激肽系统等能否有效抑制炎症反应并减轻糖尿病心肌病的病理、生理过程仍有待于进一步的研究。深入探索炎症反应在糖尿病心肌病发生、发展过程中的作用机制，或能为有效预防和治疗糖尿病心肌病提供新的思考和方案。