天癸、BMSCs与PMOP的理论关系研究❋

童伟伟，樊巧玲，谭 峰

(南京中医药大学，南京 210023)

骨质疏松症是一种全身性、代谢性骨骼系统疾病，其病理特征为骨量降低、骨微细结构破坏、骨脆性增加、骨强度下降，易发生骨折，并与年龄、性别、种族等因素密切相关[1]。绝经后骨质疏松症 (postmenopausal osteoporosis，PMOP)又称Ⅰ型骨质疏松症，是由于妇女绝经后卵巢功能衰退，体内雌激素水平随之下降，雌激素的骨骼效应消除后，破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成作用导致[2]。脆性骨折是其常见的并发症之一，骨折在非外伤或轻度外伤的情况下即可发生，常累及髋骨、股骨和脊柱等部位，并导致疼痛、畸形、功能障碍甚至死亡，因此对PMOP进行早期干预性治疗十分重要。据文献[3]报道，我国中老年女性与男性髋部骨质疏松发病率占27%和11%，而腰椎为21%和11%，可以看出绝经后妇女骨质疏松症发病率明显高于男性。从中医天癸理论探讨PMOP的病因病机，结合现代理论研究，提出“补肾益癸”是PMOP治疗中的关键，以期为PMOP的防治提供一定的理论借鉴。

1 PMOP的病因病机

“肾为先天之本，五脏阴阳之根”。肾精可以生血、化气，骨髓的盈亏以及各脏腑阴阳气血的盛衰皆与肾精的充盈与否有着密切关系。“天癸”首见于《黄帝内经》(以下简称《内经》)中《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”记载了骨骼、年龄、天癸及肾精盛衰的关系。绝经前后肾中精气渐衰，天癸将绝，冲脉、任脉气血亏虚而发本病，其中肾精亏虚是最关键的因素[4]，天癸将绝同样是发病不可忽略的重要原因。“肾生髓主骨”，肾精日衰，精不生髓，髓难养骨，即可发为“骨痿”等病，传统古籍中的“骨痿”病与PMOP临床特征极为相似[5]。天癸是中医学理论概念，对于天癸的实质内涵历来各医家论述有所不同，其盛衰与PMOP发病密切相关。

1.1 天癸与PMOP的理论关系

根据《内经》对天癸的特性及天癸至竭变化时伴随机体形态、功能、脏腑气血变化的描述,推测天癸功能内容包涵人体促性腺激素及性激素系统,以及促性腺激素释放激素的功能。根据天癸与肾、冲任之间的密切关系,有人总结提出肾-天癸冲任-胞宫轴可作为中医的性生殖轴,类似于现代医学的下丘脑-垂体-性腺子宫轴[6]。天癸学说具有科学性、合理性，其不但是中医妇科中的重要理论，对于中医的遗传学优生学和养生学亦有重要的理论指导意义。天癸的现代研究主要是针对内分泌领域，天癸的概念实与遗传、内分泌、神经、免疫系统等密切相关，可以在不断深化完善中医理论的同时，拓展其现代研究领域和空间，进而从微观层次揭开天癸理论的神秘面纱[7]。

天癸源于先天，藏之于肾，受后天水谷精微的滋养。人体发育到一定时期，肾气旺盛，肾中真阴不断得到充实，天癸就会得以逐渐成熟。天癸衰竭是导致PMOP的主要病因，与PMOP下丘脑原垂体原性腺轴调节系统的衰老所致激素水平下降密切相关，且其骨矿含量随着年龄的变化规律与天癸盛衰的变化规律表现出惊人的相似[8]。绝经是骨质疏松症发生的重要危险因素[9]，绝经后女性因骨质疏松症发生骨折的概率比绝经前高3倍[10]。天癸的充盈与衰竭是肾气盛衰的直接反应，决定着骨的强健与衰弱，天癸逐渐衰竭，骨亦随之衰弱，女性容易发生绝经后的骨质疏松症[11]。天癸调控机体的生长发育，天癸衰竭与PMOP存在一定的病理关联。天癸属肾精范畴，由肾所主，肾主骨生髓，髓通于脑，天癸衰竭的临床表现也就是肾阴、肾阳偏衰的临床表现。骨质疏松症的临床表现基本与天癸衰竭的临床表现一致[12]。由此可见，天癸衰竭在PMOP发病中起到不可忽略的作用。

1.2 肾精与PMOP的理论关系

肾精是人体之精分藏于肾脏的部分，是以先天之精为基础，加之部分后天之精的充养而化成。肾精是构成肾脏的基本物质，肾精化髓充骨养齿，肾精充足则骨骼强壮，牙齿完坚，还可化髓通脑为脑提供物质基础。在生理状态下，肾精足则化髓有源；当机体发育到一定阶段，生殖功能成熟时肾精又可化为生殖之精以施泄[13]。“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛乃能泻”，说明肾中所藏的人体之精包含肾本脏所受的后天之精和藏于五脏并随五脏盛满而灌注于肾的人体之精。因此，肾精是构成和维持肾脏生理功能的物质基础，对全身脏腑之精具有贮藏和调节作用。

肾藏精生髓主骨，肾精不足、髓减骨痿是骨质疏松症的主要病机。在此理论指导下的补肾方药，通过作用于下丘脑、脑垂体、肾脏、小肠、性腺、骨组织等不同的组织和器官多环节、多途径、多靶点调节骨代谢，促进骨形成，抑制骨吸收。由此也可表明，肾精亏虚是骨质疏松症的主要病机。肾精不足、髓亏骨痿的现代生物学机制可能包括下丘脑-垂体-性腺轴的异常改变、多种生长因子及其信号传导通路失调、肠钙-骨钙代谢紊乱等。研究证实，补肾中药具有类性激素样作用，主要通过调节下丘脑-垂体-性腺轴防治骨质疏松症[14]。

1.3 肾精亏虚、天癸衰竭是PMOP发病的关键

肾为先天之本，元气之根，肾藏精，其所藏之精包括先天之精和后天之精。先天之精是禀受于父母的生殖之精，与生俱来，是构成胚胎发育的原始物质，藏之于肾。后天之精为通过脾胃运化功能产生的水谷精气，先天之精必须得到后天之精的不断培育和濡养形成天癸，并发挥其生理功能。天癸在肾气盛的前提下，到特定的年龄阶段才能发挥其作用。它是肾中所藏之精的一种，受肾气盛衰的直接影响，故天癸与肾的关系十分密切[15]。肾气的盛衰决定着骨的强健与衰弱，天癸的至与竭是肾气盛衰的直接反应。肾气盛则天癸至，妇女因之而有生育能力，骨也随肾气的充盈而健壮；天癸竭则肾气竭，妇女因之而无子，骨亦随之变脆弱。基于肾精与天癸在骨的发育过程中的重要作用，由此得出“肾虚癸竭”是PMOP发病的关键。

2 骨髓间充质干细胞在PMOP中的作用

骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)来自于骨髓，构成骨髓微环境，在体内多种调控因素的作用下分化为骨原性干细胞，进而分化为成骨细胞和骨细胞，从而维持骨的构建过程。由于骨髓中随年龄增长而成几何级数下降，其成骨能力也相应下降。BMSCs是成骨细胞和脂肪细胞的前体干细胞，其分化去向在骨平衡中扮演了重要角色，其中成骨与成脂分化的调控是当前研究的热点。抑制BMSCs成脂分化、促进其成骨分化，从而纠正骨代谢失衡是治疗骨质疏松症的方向之一。研究表明，骨髓间充质干细胞的分化是一个复杂事件，受胞外信号、理化因素、胞内信号传导、基因表观修饰、转录、转录后调控等多层次、多因素的影响，其分化走向是多因素共同作用的结果，但在限定的时间和空间内关键因素起主导作用。目前尚未发现决定间充质干细胞分化的特异性分子或通路，间充质干细胞移植为骨质疏松症的治疗提供了新的治疗方法[16]。研究表明，鼠与人年龄相关的骨量减少均与骨髓间充质干细胞成骨潜能有关[17]。近年来的研究表明，机体的成骨能力与骨髓间充质干细胞密切相关，BMSCs在PMOP的研究中也发挥着越来越重要的作用。

2.1 BMSCs是肾精与天癸在细胞层面的体现

中医学理论认为“肾藏精，主骨生髓”，骨的生长与肾关系密切。BMSCs主要存在于骨髓，与肾中精气一样，与人的生长壮老有着密切的关系[18]。BMSCs主导骨髓与骨重建的关系及其部分调控机制。间充质干细胞符合中医学“肾藏精，主骨生髓”的独特理论，形成“肾藏精，精生髓，髓养骨”的成骨机理。随着干细胞研究在中医药领域的不断渗透和深入，揭示了细胞增殖、分化、生物发育机制等基本的生命规律。肾精对于生命个体的生长发育、繁殖过程亦起着决定性的作用。肾精的主要功能几乎都可以从增殖、分化的特性中得到体现。肾精、天癸与BMSCs均是构成人体的基本物质。脏腑组织的生长发育或再生修复和功能维持均有赖于肾所藏之精的滋养，而BMSCs具有增殖能力和多向分化潜能。骨的生长发育依赖于肾精的滋养与肾气的推动；骨的强壮或枯萎也反映了肾中精气的盛衰，机体的成骨能力与BMSCs密切相关。肾精与天癸可以看作是BMSCs对机体作用的宏观体现，BMSCs可以看作是肾精天癸是机体在细胞层面发挥作用的体现。PMOP是中老年妇女常见的多发性骨代谢异常性疾病，骨的代谢与多种因素相关，其中女性与卵巢性激素水平关系十分密切。中医认为，肾精、天癸与骨关系密切。郭海牛[19]等认为，肾-天癸-骨系统之间有着必然的联系，天癸衰竭是骨枯的直接和根本原因。中医肾本质比较相似于西医的神经-内分泌-免疫网状调节系统。肾所藏之精可相应于胚胎干细胞及其分化为各种组织器官的成体干细胞[20]，且干细胞具有先天之精的属性[21]。

2.2 BMSCs与PMOP的联系

骨髓间充质干细胞能合成和分泌雌激素[22]，经去卵巢诱导骨质疏松大鼠的BMSCs成骨分化能力减弱，经雌激素体外干预后，骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化能力增强。魏秋实等[23]发现，大鼠骨髓间充质干细胞能合成和分泌雌激素，PMOP的发病原因主要是绝经后妇女体内雌激素迅速下降所致骨密度降低，说明骨髓间充质干细胞参与绝经后骨质疏松症的发生。成人骨髓间充质干细胞中存在雌激素合成酶的表达[24]。中医学认为，肾虚是绝经后骨质疏松症患者的主要病机，肾虚与雌激素缺乏有关[25]。绝经后骨质疏松症患者骨髓间充质干细胞成骨能力减弱，成脂肪分化能力增强，可能是导致骨代谢异常的主要原因之一，说明该病可能与雌激素缺乏密切相关。去卵巢诱导骨质疏松大鼠的骨髓间充质干细胞成骨分化能力减弱，经雌激素体外干预后，骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化能力增强。因此，BMSCs可以看作是肾精与天癸在细胞层面的微观体现。

3 从“补肾益癸”论治PMOP

绝经后骨质疏松症的发病机理与肾精亏虚、天癸将竭密切相关。依据“肾虚癸竭”的理论，绝经后骨质疏松症的治法当为补肾精益天癸法。

3.1 “补肾益癸”的内涵

下丘脑-垂体-性腺轴调节系统的作用与中医主生殖的“天癸”相似。天癸的盛衰是肾精盈亏的直接反映，随着天癸的逐渐衰竭，肾的功能也随之下降，从而发生绝经后骨质疏松病。绝经后骨质疏松与肾脏、冲脉、任脉、天癸的逐渐虚弱有着十分密切的关系，又与体内激素水平下降有着必然的联系[26]。中医药通过调控下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，使靶组织、靶细胞的雌激素受体提高或维持绝经后妇女体内雌激素水平或发挥类激素样作用，进而影响其下游信号传导通路中骨代谢相关调节蛋白和因子的表达情况，达到对骨质疏松症的防治效果[27]。

3.2 “补肾益癸”的临床应用

中药对调节绝经后的激素水平及增强骨密度疗效明显，且“天癸”作为一种可以推动人体机能生长、发育、生殖繁衍的物质，是与雌激素、孕激素、雄激素、促性腺激素等有关的物质。妇女天癸将竭，肾精亏虚，精血化源匮乏，髓海失于充养，骨质破坏极易并发脆性骨折[28]。妇女在绝经后的不同时期，骨的密度会随卵巢功能的衰退而发生明显变化，特别是腰椎、股骨颈骨密度减少会比较明显[29]。王娟等[30]采用全杜仲胶囊联合红花逍遥片治疗绝经后骨质疏松38例，结果显示雌激素水平上升，骨代谢改善，绝经后骨质疏松患者的腰椎骨密度提高。陈杨畅[31]以强肾活血汤联合钙尔奇D片治疗绝经后女性骨质疏松症，结果显示强肾活血汤合钙剂的腰椎骨密度较单纯钙剂明显增强，血清雌二醇水平较单纯钙剂明显升高。通过对2473例不同年龄组人群的骨密度进行测定，24岁以内的年轻男女骨密度随年龄增长而迅速增加，49岁以上的中年男女骨密度随年龄增长而明显下降[32]。调查研究65岁以下已绝经老年妇女的骨质疏松情况显示，该PMOP病证以肾虚为主[33]。又有研究表明，肾气虚、肾精不足与骨质疏松密切相关[34]。吴飞华[35]以骨密度、E2、血钙及血清碱性磷酸酶作为疗效判断指标，以山骨补肾汤治疗PMOP，发现骨密度、E2、血钙及血清碱性磷酸酶均较治疗前改善。唐保明[36]以补肾调冲方治疗绝经后骨质疏松症62例，结果显示补肾调冲方能减轻腰背部疼痛，增加腰椎 L2-4的骨密度，提高Ca水平，降低BGP和ALP水平，其综合疗效优于单纯的西医治疗。

4 结语

绝经后骨质疏松症因其较高的发病率和严重的并发症受到越来越多的关注。基于肾精与天癸等传统中医理论，通过对肾精与天癸理论的梳理，认识到“肾虚癸竭”是PMOP发病的关键，从而提出以“补肾益癸”法治疗绝经后骨质疏松症。中医理论中肾精对人体作用是广泛的，可以肾藏精理论为指导开展补肾方药与BMSCs分化为目标细胞的研究[37]。笔者试从相关理论以及相关机制进行探索，以期为补肾益癸与BMSCs相结合运用于绝经后骨质疏松症的临床治疗提供相关理论依据与指导。

参考文献：

[1] 邱贵兴，裴福兴， 胡侦明， 等． 中国骨质疏松性骨折诊疗指南(骨质疏松性骨折诊断及治疗原则)[J]． 中华骨与关节外科杂志，2015，8(5): 371-374．

[2] HORST-SIKORSKA，WANDA， WAWRZYNIAK ANNA． The role of hormonal therapy in osteoporosis[J]． Endokrynologia Polska， 2011， 62(1):61-64．

[3] 张智海，刘忠厚， 李娜， 等． 中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(2014 版)[J] ． 中国骨质疏松杂志， 2014， 20 (9):1007-1010．

[4] 伏晓华.从肾论治更年期综合症[J].中国中医基础医学杂志, 2003,9(6)：56-57．

[5] 赵旭，郝传铮，徐俊伟.左归丸对去卵巢大鼠骨髓间充质干细胞多时相基因共表达网络的调控研究[J].中药药理与临床，2014，30(6)：1-5.

[6] 程安一. 《内经》天癸学说理论及其在围绝经期综合征中的应用研究[D]. 广州：广州中医药大学, 2005.

[7] 赵永明，吴效科.“天癸”的理论分析[J].世界中西医结合杂志，2008，3(10)：569-570.

[8] 王元英，胡锡元，刘红.女性骨密度与中医天癸盈亏演变探讨[J].湖北中医杂志，2013，35(10)10：15-16.

[9] VASEENON T， LUEVITOONVECHKIJ S， WONGTRIRATANACHAI P， et al．Long-term mortality after osteoporotic hip fracture[J]． J Clin Densitom，2010，13(1): 63-67．

[10] COSMAN F， DE BEUR SJ， LEBOFF MS， et al． clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis[J]． Osteoporos Int，2014，25 (10): 2359-2381．

[11] 李海英，段逸山.天癸及其与女性发病相关性研究进展[J].上海中医药大学学报，2013，27(1)：87-90.

[12] 赵朝贵.浅谈骨质疏松与天癸的关系[J].中国民间疗法，2008，16(3)：49.

[13] 明溪, 虞坚尔, 李刚,等. 基于中医“肾精”学说与间充质干细胞的内在相关性探讨补肾药在哮喘治疗中的作用机理[J]. 中医杂志, 2016, 57(16):1358-1362.

[14] 金珉廷, 郑洪新. 中医肾藏精生髓主骨理论与骨质疏松症[J]. 辽宁中医药大学学报, 2009, 11(3)：35-36.

[15] 赵永明.“天癸”的古今文献资料整理和研究[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2008：6.

[16] 陈晓, 苏佳灿. 骨质疏松研究热点:骨髓间充质干细胞分化命运[J]. 第二军医大学学报, 2017, 38(4):397-404.

[17] BONYADI M, WALDMAN SD, LIU D， et al.Mesenchymal progenitor self-renewal deficiency leads to age-dependent osteoporosis in Sca-1/Ly-6A null mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2003，100:5840-5845.

[18] 谭峰.补肾方剂诱导骨髓间充质干细胞增殖分化的理论和实验研究[D].南京：南京中医药大学，2011：13.

[19] 郭海牛，王文智，田伟明.培扶天癸法治疗原发性骨质疏松症120例疗效观察[J].河北中医药学报，1998，13(3)：4-6.

[20] 杨锋，杨利学，李小群，等.左归丸、右归丸对去卵巢骨质疏松大鼠神经肽CGRP、SP、VIP、NPY的影响[J].中国骨质疏松杂志，2016，22(6)：761-765.

[21] 沈自尹，黄建华.从淫羊藿激活内源性干细胞探讨“肾藏精”的科学涵义[J]．中医杂志，2010，51(1):8-10.

[22] 王俊玲,黄思敏,魏秋实,等.大鼠骨髓间充质干细胞及不同组织中17β-雌二醇的表达情况[J].实用医学杂志, 2015, 31(6):905-907.

[23] 魏秋实, 何伟, 陈镇秋,等. 雌激素缺乏型人骨髓间充质干细胞肾虚表型的验证[J]. 中国组织工程研究, 2017, 38(5):669-675.

[24] 魏秋实,陈镇秋,何伟,等.芳香化酶和雌激素相关受体在人骨髓间充质干细胞中的表达[J].中国组织工程研究, 2015, 19(36):5758-5763.

[25] 张颖,张博,张治国,等.从肝脾肾三脏探讨绝经后骨质疏松症的发病机理[J].中国中医基础医学杂志,2012,18(1):36.

[26] 梁文娜，李灿东，高碧珍，等.天癸盛衰调控绝经后骨质疏松物质本源的探讨[J].世界中医药，2011，6(2)：101-103.

[27] 朱宝, 宋瑞平, 赵继荣,等. 基于“乙癸同源”理论探讨绝经后骨质疏松症的中医药治疗[J]. 中国骨质疏松杂志, 2017, 23(1):116-121.

[28] 陈相帆, 林翔. 中医防治绝经后脊柱骨质疏松症近况[J]. 江西中医药, 2017, 48(8)：75-77.

[29] 马迪. 妇女卵巢功能衰退过程中骨密度的变化及健步走运动对绝经过渡期及绝经早期妇女骨密度的影响[D]. 北京：北京协和医学院, 2014.

[30] 王娟, 褚小刚. 全杜仲胶囊联合红花逍遥片治疗绝经后骨质疏松38例[J]. 中国老年学杂志, 2014, 34(4):1086-1087.

[31] 陈杨畅, 李素蘋, 金珍木,等. 强肾活血汤联合钙尔奇D片对绝经后女性骨质疏松症雌二醇、骨密度的影响[J]. 中国中医药科技, 2015, 22(6):672-673.

[32] 王际孝, 林振福, 于庆元,等. 成年人群骨矿含量及中老年肾虚对骨矿影响的研究[J]. 中医杂志, 1990,31(9):27-29.

[33] 邵敏, 庄洪, 宋文昭. 绝经后骨质疏松症生存质量和中医证型的初步研究[J]. 中医正骨, 2000, 12(5):9-10.

[34] 杜立英. 基于象思维及系统思维对肾藏象理论科学内涵的研究[D]. 沈阳：辽宁中医药大学, 2012.

[35] 吴飞华. 山骨补肾汤治疗肾精亏虚型绝经后妇女骨质疏松症临床观察[J]. 实用中西医结合临床, 2013, 13(9):43-44.

[36] 唐保明. 补肾调冲方治疗绝经后骨质疏松症62例[J]. 中国实验方剂学杂志, 2015, 21(6):191-194.

[37] 陈立, 王小琴. 骨髓间充质干细胞为中医肾藏精理论作用的重要物质基础[J]. 中华中医药学刊, 2016，34(11):2599-2601.