沙库巴曲缬沙坦安全性回顾

白煜佳，许顶立

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），它的化学结构包含脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物缬沙坦[1]。研究表明，沙库巴曲缬沙坦在降低射血分数降低的慢性心力衰竭患者死亡率和因心力衰竭住院的风险方面优于依那普利[2]。

脑啡肽酶是一种能够降解包括利钠肽、肾上腺髓质素缓激肽、P物质、降钙素基因相关肽等多种内源性血管活性肽的蛋白酶[3]。其中，利钠肽被认为在心力衰竭发生发展中发挥重要作用。早期研究表明外源性利钠肽大部分被降解，而抑制脑啡肽酶可以升高心力衰竭患者的利钠肽水平。因此，通过脑啡肽酶抑制剂来提高利钠肽水平，可能成为治疗心力衰竭的新靶点。但是，脑啡肽酶抑制剂candoxatril和ecadotril的临床研究均未获得预期的疗效[4，5]。相关研究认为，脑啡肽酶有多种底物，且发挥着相反的生物学作用，其中血管紧张素Ⅱ水平升高可能抵消了利钠肽系统的有益作用[6]。

研究证实，血管肽酶抑制剂（VPI）奥马曲拉对血管紧张素受体及脑啡肽酶具有同等的抑制及亲和效力。IMPRESS试验比较了心力衰竭患者应用奥马曲拉和赖诺普利，在死亡、住院或因心力衰竭加重停用药物的复合终点的差异。结果显示，奥马曲拉疗效较好，同时改善纽约心脏协会（NYHA）心功能分级优于赖诺普利[7]。继这些有前景的研究结果之后，OVERTURE试验在慢性心力衰竭患者中比较了奥马曲拉和依那普利。遗憾的是，研究者未发现奥马曲拉在主要终点上（死亡或因心力衰竭住院而需要静脉用药）优于依那普利[8]。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）对奥马曲拉安全性数据的评价发现，与单纯抑制血管紧张素转换酶（ACE）相比，重度血管性水肿发生率相对较高，尤其是在非裔美国人和吸烟者中[9]。另外一项纳入25 302例受试者、随机、活性药物对照、多中心试验（OCTAVE），同样显示奥马曲拉血管性水肿发生率更高，且在治疗早期出现[10]。最终，奥马曲拉未能获得FDA批准上市。

究其原因在于，奥马曲拉同时抑制三种降解缓激肽的关键酶：ACE、氨基肽酶P、脑啡肽酶，导致了缓激肽升高，使血管性水肿风险升高[8，10]。因此，脑啡肽酶抑制剂与其他类型的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂联合，可能会是更合适的方法。

沙库巴曲缬沙坦的开发提供了有益的血管紧张素受体与脑啡肽酶的抑制作用，而不是抑制氨基肽酶P，理论上与奥马曲拉相比具有较低的血管性水肿风险[11]。在这样的前提下，第一个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦进入了临床研究阶段。

2 沙库巴曲缬沙坦的安全性评估

沙库巴曲缬沙坦的安全性和不良事件率的来源主要来自PARADIGM-HF试验[2]。该试验在导入期包含了2周的依那普利治疗期和4～6周的沙库巴曲缬沙坦治疗期，以确保药物的耐受性。在导入期有12%的患者因不良事件退出研究，其中依那普利组有591例（5.6%），沙库巴曲缬沙坦组有547例（5.8%）。依那普利组和沙库巴曲缬沙坦组不良事件主要为肾功能不全（1.7% vs 1.8%）、高钾血症（1.7% vs 1.3%）、症状性低血压（1.4% vs 1.7%）。在随机双盲治疗期间，依那普利组12.2%患者停止治疗，沙库巴曲缬沙坦组为10.7%。部分患者报告了血管性水肿，但无严重血管性水肿。此外，沙库巴曲缬沙坦还可能与痴呆相关认知障碍发生有关[2]。

另外，沙库巴曲缬沙坦不得在妊娠期患者使用，并且由于缺乏试验证明沙库巴曲缬沙坦是否会在乳汁中排泄，也不建议在哺乳期使用。

2.1 沙库巴曲缬沙坦与血管性水肿

血管性水肿相关问题备受关注。根据PARADIGM-HF研究，沙库巴曲缬沙坦组中19例患者和依那普利组中10例患者（P=0.13）经盲态裁定证实发生了血管性水肿。在未治疗，仅使用抗组胺药、儿茶酚胺或糖皮质激素且未住院，住院且无气道损伤三个亚组分析中，沙库巴曲缬沙坦组发生例数均稍高于依那普利组，但两组间均没有显著性差异；两组均没有患者因严重血管性水肿发生气道损伤或需要机械气道保护。值得注意的是，在非裔美国人中，出现血管性水肿的比例更大（2.4% vs 0.5%）[2，12]。因此，在沙库巴曲缬沙坦使用过程中，需要对血管性水肿症状进行密切观察，特别是部分更容易发生血管性水肿的人群。必要时可及时停药，给予监测与治疗。由于血管性水肿这种风险，沙库巴曲缬沙坦不应与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合使用；且应在末次ACEI类药物给药36小时后，才能开始沙库巴曲缬沙坦治疗[13]。

2.2 沙库巴曲缬沙坦与低血压

2012年发表的PARAMOUNT研究显示，沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦有更强的降压作用。其中在沙库巴曲缬沙坦组中，心力衰竭患者收缩压平均下降了9.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而缬沙坦组收缩压平均下降了2.9 mmHg（P=0.001），但两组出现低血压的比例无显著差异[14]。

PARADIGM-HF研究也观察到了相近的结果。研究显示，低血压是沙库巴曲缬沙坦组最常见的不良事件，在4 187例使用患者中，有588例（14.0%）出现症状性低血压，112例（2.7%）收缩压低于90 mmHg，而依那普利组有388例（9.2%）出现症状性低血压（P＜0.001），59例（1.4%）收缩压低于90 mmHg；不过两组因无法改善的低血压而停药的比例无明显统计学差异（0.9% vs 0.7%，P=0.38）[2]。大部分患者可以通过调整利尿剂用量、减少相关降压药物用量、或减少沙库巴曲缬沙坦用量来改善症状性低血压情况。年龄更大、估算肾小球滤过率（eGFR）更低、左心室射血分数更低的患者，更容易出现低血压[15，16]。

此外，亚组分析还发现，无论沙库巴曲缬沙坦组还是依那普利组，基线收缩压偏低的患者全因死亡率及心血管病发生率均明显升高，表明低血压本身就存在一定风险。在基线收缩压低于110 mmHg患者中，沙库巴曲缬沙坦组同样在降低患者死亡率及因心力衰竭住院的风险方面优于依那普利组患者[2]。

2.3 沙库巴曲缬沙坦与肾功能不全

在PARAMOUNT研究中，虽然沙库巴曲缬沙坦组患者血清肌酐升高比例低于缬沙坦组患者，但两组之间并没有显著差异（2% vs 5%，P=0.34）[14]。而PARADIGM-HF研究显示，尽管有更多低血压事件，但沙库巴曲缬沙坦组患者血清肌酐升高比例显著低于依那普利组（3.3% vs 4.5%，P=0.007）。其中，沙库巴曲缬沙坦组仅有0.7%的患者由于严重肾功能不全而停用药物，明显低于依那普利组的1.4%（P=0.002）。同时，无论患者是否合并肾功能不全，沙库巴曲缬沙坦在改善主要终点事件上均显示疗效显著优于依那普利[2]。

基于PARADIGM-HF研究，轻-中度肾功能不全患者使用沙库巴曲缬沙坦，无需进行剂量调整。对于重度肾功能不全的患者，由于缺少足够的研究数据，推荐采用50 mg bid的起始剂量，并监测肾功能。由于没有在接受透析的患者中进行研究，透析患者也应密切关注相关不良反应并及时调整用药剂量[17]。

同时，由于沙库巴曲缬沙坦本身具有血管紧张素Ⅱ受体抑制活性，不应将沙库巴曲缬沙坦与ARB类联合使用。此外，对于合并肾动脉狭窄的患者，使用沙库巴曲缬沙坦时需要更为谨慎，并注意严密监测肾功能。

2.4 沙库巴曲缬沙坦与高钾血症

与任何作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相似，沙库巴曲缬沙坦有可能增加高钾血症风险。在PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组相比较，血钾高于5.5 mmol/L的患者比例稍低，但无显著差异（16.1% vs 17.3%，P=0.15）；而在血钾高于6.0 mmol/L的患者比例中，沙库巴曲缬沙坦组则明显低于依那普利组（4.3%vs 5.6%，P=0.007）。由于高钾血症终止治疗的患者，沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组没有显著性差异（0.26% vs 0.35%，P=0.56）[3，18]。

2.5 沙库巴曲缬沙坦与认知障碍

β淀粉样蛋白的沉淀和聚集，是阿尔茨海默病和脑血管淀粉样病的特征，而脑啡肽酶则在维持β淀粉样蛋白的稳态中发挥着重要作用。目前研究表明，阿尔茨海默症患者脑内的脑啡肽酶水平明显降低，而动物模型实验则证实，脑啡肽酶缺乏的小鼠可表现出阿尔茨海默症的类似症状[19]。

心力衰竭患者本身常合并高血压、糖尿病以及血管疾病，往往更容易出现认识障碍的症状，同时，心力衰竭本身还可直接（血流量不足）和间接（抑郁、合并症）导致认知功能减退。鉴于此，沙库巴曲缬沙坦有可能会导致更多痴呆相关认知障碍的发生。然而，根据PARADIGM-HF研究结果，无论是广义痴呆（2.05% vs 1.96%）还是狭义痴呆（0.29% vs 0.36%），沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组均没有统计学差异[2]。

目前认为，由于沙库巴曲缬沙坦的结构设计，影响了血脑屏障通透性。沙库巴曲缬沙坦并不会通过血脑屏障进入大脑，抑制大脑中的脑啡肽酶，引起β淀粉样蛋白的沉淀和聚集，所以没有观察到认知障碍发生率升高[17，20]。同时，相关动物实验表明，在常规毒理学研究中，以沙库巴曲缬沙坦300 mg/（kg·d）治疗食蟹猴39周后，并没有在其脑组织中发现β淀粉样蛋白的沉积。但是，FDA要求展开进一步的多中心、随机、双盲、阳性对照试验来评估患者综合神经认知能力以及正电子发射断层成像（PET）上是否有影响。

3 结论

对于心力衰竭患者而言，沙库巴曲缬沙坦的出现带来了福音，作为第一个ARNI类药物，其疗效明显优于ACEI类药物依那普利。沙库巴曲缬沙坦不仅能够降低患者心血管事件死亡率，而且能够减少因为心力衰竭住院的次数，进而使得患者生活质量得以改善。

虽然药物存在一定不良反应，但是药物安全性方面的结果还是满意的。相比于依那普利，因为沙库巴曲缬沙坦不良反应停用的情况并没有明显增多。沙库巴曲缬沙坦也并没有引起严重的血管性水肿；虽然出现了更多低血压的情况，但也并没有因此而导致更多患者需要停药；导致咳嗽、肾功能损害、高钾血症等不良反应的比例更是低于依那普利[2]。目前，还需要进一步深入研究明确沙库巴曲缬沙坦在认知障碍方面的安全性。

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