心肌梗死后心室重构机制及中医药干预研究进展*

白嘉玥 顾 宁

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京210001）

急性心肌梗死（AMI）后心室重构（VR）是指AMI后机体通过一系列的复杂机制使心肌结构和功能发生变化，包括病变修复及心室整体代偿的动态病生学过程［1]。发生AMI后的早期VR与心脏破裂、室壁瘤形成等并发症相关，晚期VR是心力衰竭的主要病理基础，其对AMI患者近、晚期预后起主要作用［2]。因此，研究AMI后VR的发生机制成为业内热点，抑制心室重构对于心脏功能的保护意义重大。近年来，国内诸多学者的研究证明，中医药对干预AMI后VR具有独特的优势和前景［3]。本文就AMI后VR的发生机制及近5年来中医药干预AMI后VR的相关实验研究进行综述。

1 急性心梗后心室重构的病理生理机制

1.1 血流动力学障碍

AMI后，由于冠脉的急性闭塞，冠脉灌注不足而阻力增强，同时由于心肌受损，心脏各部位舒缩不协调，不断的机械负荷刺激，造成了室壁应力不均，引起血流动力学障碍［4]，从而使心室舒缩功能减退、心输出量下降、室壁张力增加而产生扩张和肥厚［5]，即形成心室重构。

1.2 神经内分泌系统的激活

与VR相关的神经-内分泌系统主要包括交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。AMI后心肌损害引起SNS激活，儿茶酚胺分泌增加，使血管收缩，增加心脏负荷并刺激心肌肥厚［6]。同时局部RAAS激活，产生的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）既可以自分泌、旁分泌或胞内分泌的方式直接释放，还可刺激内皮素（ET21）、醛固酮（ALD）、心房肽（ANP）等激素释放，促使心室肥大和纤维化［7]。二者的相互作用，共同介导VR发生。

1.3 炎性细胞因子的作用

AMI后短期内机体即出现急性炎症反应，炎性细胞因子包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）等大量产生。炎性细胞因子的过度表达可引发心肌细胞外基质胶原沉积和成纤维细胞增生，导致心肌细胞肥大、间质纤维化［8]，心脏空间结构发生改变。

1.4 心肌细胞凋亡的发生

凋亡是心肌细胞死亡的主要形式之一，AMI后心肌凋亡广泛存在于梗死区和非梗死区，既扩大梗死范围，也触发心室重构。梗死区心肌细胞的凋亡，使得细胞间原有的紧密连接被破坏，在内压作用下引起心肌细胞束间滑移，使梗死区膨出；而非梗死区心肌细胞的凋亡引起存活心肌细胞侧滑移，导致心室进行性肥厚、扩张［9]，心功能恶化加剧。

1.5 基质金属蛋白酶（MMPs）表达或活性增强

心肌纤维化与MMPs和基质金属蛋白酶抑制酶（TIMPs）的功能失调相关。MMPs选择性地降解细胞外基质的各成分，而TIMPs能抑制MMPs的活性，二者间的作用形成相对平衡，共同调控心肌胶原代谢［10]。AMI后MMPs/TIMPs比值升高，心肌胶原代谢失衡，正常胶原结构降解增多，缺乏连接结构的胶原纤维沉积而破坏心脏结构［11]，故形成心室重构。

2 中医药干预心梗后心室重构机制的实验研究

2.1 单药有效成分

2.1.1 人参皂苷 人参皂苷Compound K（CK）是人参二醇组皂苷主要的代谢产物和最终活性物质，对心、脑等器官缺血再灌注损伤有重要保护作用［12]。杨伟等探讨人参皂苷CK对AMI后VR的作用机制时，以小鼠为研究对象，随机分为假手术组、模型组、CK组各15只，干预14 d后检测各组心肌坏死和梗死纤维瘢痕比、血清中炎症因子水平以及小鼠脾脏调节性T细胞（Treg）的变化。结果显示，CK能够显著改善模型小鼠的心功能，减少心肌坏死和梗死纤维瘢痕，降低血清中炎症因子TNF-α、IL-6的分泌，增加抗炎因子白细胞素介（IL-10）的分泌，机制可能与增加 Treg 细胞相关［13]。

2.1.2 西洋参茎叶总皂苷 西洋参茎叶总皂苷（PQS）是西洋参茎叶的提取物，具有降低心肌耗氧、保护心肌缺血的积极作用。刘蜜等建立AMI大鼠模型90只，随机分为假手术组、AMI组、牛磺酸组及PQS组，灌药干预4周后检测分析心肌梗死面积、心肌羟脯氨酸含量、细胞凋亡指数靶蛋白水平等指标。结果示PQS剂量依赖性减轻大鼠心肌梗死后VR，其机理与抑制CHOP介导的内质网应激相关凋亡通路有关，具体表现为降低AMI诱导的GRP78、CRT和CHOP蛋白表达，增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达，降低促凋亡蛋白Bax表达［14-15]。

2.1.3 丹皮酚 丹皮酚（Pae）是牡丹的干燥根皮或全草的主要有效成分，具有抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化、镇痛、解热等广泛的药理作用。基于丹皮酚的抗炎作用，赵静怡等采用AMI模型大鼠，分为模型组，Pae低、中、高3个剂量组，卡托普利组，假手术组共6组，连续给药4周后测定血流动力学指标、NF-κB p65和IL-1 mRNA的表达水平。干预结果显示，Pae用药组大鼠的心功能较模型组改善显著，大鼠心肌组织中的NF-κB炎症通路的相关指标明显降低，说明Pae改善AMI后VR，机制可能与抑制NF-κB活性、下调炎性细胞因子 IL-1 表达有关［16]。

2.1.4 红景天苷 红景天苷是红景天的主要药理活性成分之一，有免疫调节、促血管新生和抗凋亡等功效。马杰等研究发现，红景天苷使得模型大鼠LVEF、LVFS、LVW/BW等心功能参数均显著增加，且应用低剂量的红景天苷作用优于中、高剂量组，能够抑制心肌纤维化，显著改善实验大鼠AMI后VR，其作用与阳性对照药物卡维地洛类似［17]。这一机制可能与其参与调控心肌纤维化信号通路 （Wnt/β-catenin信号通路）［18]的传导有关。

2.2 中药经典方剂

2.2.1 苓桂术甘汤 苓桂术甘汤出自 《伤寒杂病论》，是温阳益气、健脾化饮的代表方，对于AMI所致慢性心力衰竭有积极的防治作用。王靓等采用AMI大鼠，造模2周后随机分为模型组、苓桂术甘汤小、中、大3剂量组、卡托普利组以及假手术组共6组。分别予药物干预处理4周后检测大鼠心肌组织TNF-α表达，比较后得出结论：该方能够抑制AMI后炎症因子TNF-α过度激活，从而阻止VR［19]。龚晓燕等采用同样的分组处理方法，测定各组大鼠的血流动力学指标及血清BNP含量，实验证明苓桂术甘汤显著改善AMI大鼠心脏的舒缩性能，机制与降低血清BNP含量密切相关［20]。

2.2.2 桃红四物汤 桃红四物汤始出于 《医宗金鉴》，是去瘀生新、养血活血的代表方。现代医学研究表明：桃红四物汤具有扩张血管、抗炎、抗休克及调节机体免疫功能的作用。李杏等研究发现，桃红四物汤可改善AMI后大鼠一般生命状况、心功能及心肌细胞组织形态学，降低心脏质量指数及心肌细胞横切面积；该方在抑制心肌肥厚、减缓心室重塑的作用，与阳性对照药卡托普利结果相似。且高剂量的作用效果较低、中剂量更为明显，其机制与抑制RAAS系统下游信号因子-心肌AT1 蛋白含量的表达相关［21]。

2.2.3 补阳还五汤 补阳还五汤源自 《医林改错》，功效补气、活血、通络，常用于多种心脑血管疾病的治疗。现代研究证明：该方能抑制脑缺血再灌注损伤；改善心衰患者的左室舒缩功能；保护血管内皮功能，抗动脉粥样硬化等。臧书文等通过实验观察补阳还五汤对AMI后大鼠心肌细胞凋亡的影响，测定凋亡相关基因的蛋白表达，发现补阳还五汤可下调Bax、p53、p38等促凋亡蛋白的表达，并能上调抗凋亡蛋白Bcl-2、ALDH2的表达，达到减少心肌细胞凋亡、抑制VR的功能［22]。

2.3 中成药制剂

2.3.1 麝香保心丸 麝香保心丸是由苏合香丸化裁而成的中药制剂，是芳香温通法的代表方，具有改善心肌缺血、缓解心绞痛症状等作用。顾宁等研究发现麝香保心丸能够抑制炎症因子IL－6、TNF－α的表达，从而减轻AMI后间质纤维化，改善左室功能，提示该药干预AMI后VR的机制可能是抑制炎性反应［23-24]。杨波等的实验通过与辛伐他汀（已证明可以抑制TNF-α及IL-6的释放）的对照，发现麝香保心丸大剂量组优于他汀组，这可能与麝香保心丸独有的益气保心功效有关［25]。

2.3.2 冠心Ⅴ号合剂 冠心Ⅴ号合剂是南京中医药大学第三附属医院研发的自制制剂，主要由党参、丹参、麦冬、五味子、赤芍、地黄等药物组成，功效益气养阴、活血化瘀。多项研究证明了冠心Ⅴ号合剂抑制AMI后VR的有效性：赵庆峰等研究发现，其机制可能是通过改善血流动力学指标、降低心肌AT1/AT2受体的比值而实现的［26]；柯峰等研究表明，冠心Ⅴ号制剂可减少血清炎症因子的释放，其颗粒剂比合剂有更为突出的优势［27]。

2.3.3 通心络胶囊 通心络胶囊的主要组成药物有人参、赤芍、水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片等，常用于心绞痛和缺血性脑卒中的治疗，对于降脂稳斑、改善血管内皮功能、修复缺血再灌注损伤具有肯定的疗效［28]。白文武等的实验表明，通心络能改善AMI模型小鼠的心功能并减弱VR，其机制是激活血管生成信号通路，增强AMI后外周血内皮祖细胞的动员，促进血管生成，抑制心梗恶化［29]。

3 讨论与展望

AMI后VR是一个复杂的病理生理过程，其作用机制涉及到血流动力学、炎症反应、神经体液调节、基因表达等众多方面。干预AMI后VR是预防心衰的关键，西药以β受体阻滞剂、ARB、ACEI类药物为主，中医药制剂的临床益处仍待证实［30]。本文列举的多项研究表明：1）益气养阴、活血化瘀类中药及其有效组分在干预VR方面具有一定功效，为我们临床选方用药提供了一定依据；2）中药复方或成药制剂往往通过多靶点、多环节、多途径干预调控VR，药物间的相互作用尚难以阐明；3）目前的研究方法较多地局限于动物实验研究，大规模的循证临床研究仍存在空缺；4）以中医药理论为指导的干预VR研究偏少，无法充分凸显中医辨证论治的优势。未来的研究工作希望能进一步加强中医药理论深入研究，临床筛选有效方药，研制适合临床实际需求的剂型；开展多中心、大样本的临床研究，证明中医药的效用价值。中医药及中西医结合研究工作具有广阔的科研前景，我们应在继承传统医学理论和经验的基础上，充分利用现代医学的实验技术优势来探索中药制剂的作用机理，以期提高AMI后VR患者的救治率及生活质量。

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